本文選題：膿毒性休克 + TnI磷酸化�。� 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：膿毒癥是臨床常見(jiàn)的危重病癥,如不及時(shí)治療和控制,可導(dǎo)致膿毒性休克、多器官功能不全,甚至死亡,是當(dāng)前重癥監(jiān)護(hù)室(Intensive Care Unit,ICU)死亡的主要原因。膿毒癥的發(fā)生率和死亡率較高,心臟功能障礙是膿毒癥致重要器官功能障礙,乃至患者死亡的重要原因之一。當(dāng)膿毒癥伴有心臟功能障礙時(shí),其死亡率高達(dá)70%以上。目前針對(duì)膿毒癥后心臟功能障礙尚無(wú)特異的治療措施。垂體中葉素(Intermedin,IMD)是降鈣素基因相關(guān)肽家族成員,以往的研究證實(shí)IMD在體內(nèi)可降解為具有活性的IMD1-53片段,研究證實(shí)IMD1-53對(duì)缺血再灌注心肌具有明顯的保護(hù)作用,IMD1-53對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)作用主要與其抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡有關(guān),但I(xiàn)MD1-53對(duì)膿毒性休克心臟收縮功能是否具有保護(hù)作用,其機(jī)制如何,目前無(wú)相關(guān)研究。據(jù)此,本研究利用大鼠盲腸結(jié)扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)復(fù)制膿毒性休克模型,以心肌為研究對(duì)象,研究IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠心臟收縮功能的保護(hù)作用并初步探討其機(jī)制。具體內(nèi)容包含三部分:(1)IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠心臟收縮功能的作用;(2)IMD1-53調(diào)節(jié)膿毒性休克心臟收縮功能的機(jī)制;(3)IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠的整體保護(hù)效果。主要實(shí)驗(yàn)內(nèi)容和方法:用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)復(fù)制膿毒性休克模型,取心肌乳頭肌,用離體張力系統(tǒng)測(cè)定對(duì)異丙腎上腺素的反應(yīng)性;急性分離心肌細(xì)胞,采用細(xì)胞微張力系統(tǒng)測(cè)定心肌細(xì)胞的收縮力;用蛋白免疫印跡(western blot,WB)測(cè)定心肌Rho kinase和肌鈣蛋白亞單位(Troponin I,Tn I)、Tn I磷酸化以及大電導(dǎo)鈣激活鉀通道(large conductance Ca2+-activated K+channel,BKCa)的表達(dá);用膜片鉗方法測(cè)定BKCa通道的電流。實(shí)驗(yàn)分成三部分:第一部分主要從整體動(dòng)物、離體心肌乳頭肌和心肌細(xì)胞水平觀察IMD1-53對(duì)膿毒性休克心臟收縮功能的影響;第二部分主要探討IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠心臟收縮功能的保護(hù)機(jī)制,分別從整體、離體和細(xì)胞水平研究鈣敏感性和鈣離子通路在IMD1-53保護(hù)膿毒性休克心臟收縮功能的作用及相關(guān)分子機(jī)制;第三部分主要在整體動(dòng)物水平觀察IMD1-53是否通過(guò)保護(hù)心臟收縮功能來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)膿毒性休克的保護(hù)作用。主要研究結(jié)果:第一部分IMD1-53對(duì)膿毒性休克心臟收縮功能的保護(hù)作用1、膿毒性休克后心臟功能明顯受損,表現(xiàn)為大鼠的心輸出量(cardiac output,CO)、心臟指數(shù)(cardiac index,CI)和每搏指數(shù)(stroke index,SI)明顯降低,整體給予IMD1-53(0.5μg/kg)后,可明顯改善膿毒性休克大鼠的心臟功能,CO、CI和SI顯著增加。2、膿毒性休克后,心肌乳頭肌對(duì)異丙腎上腺素的反應(yīng)性明顯降低,表現(xiàn)為乳頭肌對(duì)電刺激(0.2Hz,10ms)收縮幅度明顯降低,給予IMD1-53治療后,可明顯提高心肌乳頭肌對(duì)異丙腎上腺素的反應(yīng)性。3、急性分離心肌細(xì)胞,采用細(xì)胞微張力系統(tǒng)測(cè)定心肌細(xì)胞收縮力,發(fā)現(xiàn):膿毒性休克后心肌細(xì)胞對(duì)電刺激(0.5Hz,5ms)收縮力明顯降低,輸注IMD1-53后,心肌細(xì)胞收縮力明顯升高。上述結(jié)果說(shuō)明:IMD1-53對(duì)膿毒性休克心臟收縮功能具有明顯的保護(hù)作用。第二部分IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠心臟收縮功能的保護(hù)機(jī)制1、IMD1-53保護(hù)膿毒性休克心臟收縮功能與Rho kinase/Tn I磷酸化通路的關(guān)系(1)膿毒性休克后,心肌組織的Rho kinase表達(dá)明顯下降,Tn I磷酸化水平明顯升高,IMD1-53處理可明顯增加Rho kinase的表達(dá)和降低Tn I磷酸化水平。(2)膿毒性休克后,大鼠的心肌乳頭肌的收縮反應(yīng)性和最大收縮張力(maximal contraction tension,Emax)均明顯降低;IMD1-53治療后,心肌乳頭肌收縮反應(yīng)性明顯升高;Rho kinase的抑制劑Y27632(10-5mol/L)可明顯拮抗IMD1-53對(duì)膿毒性休克心肌乳頭肌反應(yīng)性的增加。(3)膿毒性休克后Rho kinase的表達(dá)明顯下降,IMD1-53治療后可增加其表達(dá),Rho kinase抑制劑Y27632(10-5mol/L)可拮抗由IMD1-53引起的Rho kinase表達(dá)的增高,同時(shí)Rho kinase抑制劑Y27632(10-5mol/L)可以拮抗由IMD1-53引起的Tn I磷酸化水平的降低。結(jié)果說(shuō)明:Rho kinase/Tn I磷酸化通路在IMD1-53保護(hù)膿毒性休克心臟收縮功能中有重要作用。2、IMD1-53保護(hù)膿毒性休克心臟收縮功能與BKCa的關(guān)系在整體實(shí)驗(yàn)中,膿毒性休克以及IMD1-53治療后,BKCa的表達(dá)無(wú)顯著變化,但在離體實(shí)驗(yàn)用LPS(lipopolysaccharide,100μg/ml)刺激心肌細(xì)胞模擬膿毒性休克后,心肌細(xì)胞BKCa通道明顯開(kāi)放,BKCa的電流增加,IMD1-53可降低由LPS刺激引起的BKCa開(kāi)放;BKCa的開(kāi)放劑(NS1619,300μmol/L)可拮抗由IMD1-53引起的膿毒性休克心肌收縮反應(yīng)性的增加。第三部分IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠的整體效果1、IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠組織氧供、氧耗、器官血流量和血?dú)獾挠绊懩摱拘孕菘撕?大鼠組織氧供、氧耗以及肝、腎、腸的血流量顯著降低,IMD1-53(0.5μg/kg)治療可明顯改善組織氧供、氧耗和肝、腎、腸的血流量;與膿毒性休克比較,大鼠的Pa O2和Sa O2在IMD1-53復(fù)蘇后有所升高。2、IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠存活時(shí)間和存活率的影響膿毒性休克后,大鼠的存活時(shí)間和存活率均顯著降低,72h平均存活時(shí)間為5.1h,無(wú)動(dòng)物存活超過(guò)72h,IMD1-53(0.5μg/kg)可明顯延長(zhǎng)大鼠的存活時(shí)間,提高存活率,IMD1-53早期和晚期治療后72h平均存活時(shí)間分別為25.8h和19.6h,存活率分別為5/16和4/16。結(jié)果說(shuō)明IMD1-53通過(guò)保護(hù)膿毒性休克心臟收縮功能發(fā)揮對(duì)膿毒性休克大鼠的保護(hù)作用。結(jié)論:1、IMD1-53對(duì)膿毒性休克大鼠心臟收縮功能有明顯的保護(hù)作用,并通過(guò)心臟收縮功能的保護(hù)作用實(shí)現(xiàn)對(duì)膿毒癥的保護(hù)。2、IMD1-53對(duì)膿毒性休克心臟收縮功能的調(diào)節(jié)作用主要與Rho kinase/Tn I磷酸化和BKCa通道有關(guān),主要通過(guò)增加Rho kinase和Tn I磷酸化,抑制BKCa通道開(kāi)放實(shí)現(xiàn)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R459.7

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本文編號(hào)：1737726