本文選題：膿毒性休克 + TnI磷酸化��； 參考：《第三軍醫(yī)大學》2015年碩士論文

【摘要】：膿毒癥是臨床常見的危重病癥,如不及時治療和控制,可導致膿毒性休克、多器官功能不全,甚至死亡,是當前重癥監(jiān)護室(Intensive Care Unit,ICU)死亡的主要原因。膿毒癥的發(fā)生率和死亡率較高,心臟功能障礙是膿毒癥致重要器官功能障礙,乃至患者死亡的重要原因之一。當膿毒癥伴有心臟功能障礙時,其死亡率高達70%以上。目前針對膿毒癥后心臟功能障礙尚無特異的治療措施。垂體中葉素(Intermedin,IMD)是降鈣素基因相關(guān)肽家族成員,以往的研究證實IMD在體內(nèi)可降解為具有活性的IMD1-53片段,研究證實IMD1-53對缺血再灌注心肌具有明顯的保護作用,IMD1-53對缺血再灌注心肌的保護作用主要與其抗氧化、抑制細胞凋亡有關(guān),但IMD1-53對膿毒性休克心臟收縮功能是否具有保護作用,其機制如何,目前無相關(guān)研究。據(jù)此,本研究利用大鼠盲腸結(jié)扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)復制膿毒性休克模型,以心肌為研究對象,研究IMD1-53對膿毒性休克大鼠心臟收縮功能的保護作用并初步探討其機制。具體內(nèi)容包含三部分:(1)IMD1-53對膿毒性休克大鼠心臟收縮功能的作用;(2)IMD1-53調(diào)節(jié)膿毒性休克心臟收縮功能的機制;(3)IMD1-53對膿毒性休克大鼠的整體保護效果。主要實驗內(nèi)容和方法:用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)復制膿毒性休克模型,取心肌乳頭肌,用離體張力系統(tǒng)測定對異丙腎上腺素的反應性;急性分離心肌細胞,采用細胞微張力系統(tǒng)測定心肌細胞的收縮力;用蛋白免疫印跡(western blot,WB)測定心肌Rho kinase和肌鈣蛋白亞單位(Troponin I,Tn I)、Tn I磷酸化以及大電導鈣激活鉀通道(large conductance Ca2+-activated K+channel,BKCa)的表達;用膜片鉗方法測定BKCa通道的電流。實驗分成三部分:第一部分主要從整體動物、離體心肌乳頭肌和心肌細胞水平觀察IMD1-53對膿毒性休克心臟收縮功能的影響;第二部分主要探討IMD1-53對膿毒性休克大鼠心臟收縮功能的保護機制,分別從整體、離體和細胞水平研究鈣敏感性和鈣離子通路在IMD1-53保護膿毒性休克心臟收縮功能的作用及相關(guān)分子機制;第三部分主要在整體動物水平觀察IMD1-53是否通過保護心臟收縮功能來實現(xiàn)對膿毒性休克的保護作用。主要研究結(jié)果:第一部分IMD1-53對膿毒性休克心臟收縮功能的保護作用1、膿毒性休克后心臟功能明顯受損,表現(xiàn)為大鼠的心輸出量(cardiac output,CO)、心臟指數(shù)(cardiac index,CI)和每搏指數(shù)(stroke index,SI)明顯降低,整體給予IMD1-53(0.5μg/kg)后,可明顯改善膿毒性休克大鼠的心臟功能,CO、CI和SI顯著增加。2、膿毒性休克后,心肌乳頭肌對異丙腎上腺素的反應性明顯降低,表現(xiàn)為乳頭肌對電刺激(0.2Hz,10ms)收縮幅度明顯降低,給予IMD1-53治療后,可明顯提高心肌乳頭肌對異丙腎上腺素的反應性。3、急性分離心肌細胞,采用細胞微張力系統(tǒng)測定心肌細胞收縮力,發(fā)現(xiàn):膿毒性休克后心肌細胞對電刺激(0.5Hz,5ms)收縮力明顯降低,輸注IMD1-53后,心肌細胞收縮力明顯升高。上述結(jié)果說明:IMD1-53對膿毒性休克心臟收縮功能具有明顯的保護作用。第二部分IMD1-53對膿毒性休克大鼠心臟收縮功能的保護機制1、IMD1-53保護膿毒性休克心臟收縮功能與Rho kinase/Tn I磷酸化通路的關(guān)系(1)膿毒性休克后,心肌組織的Rho kinase表達明顯下降,Tn I磷酸化水平明顯升高,IMD1-53處理可明顯增加Rho kinase的表達和降低Tn I磷酸化水平。(2)膿毒性休克后,大鼠的心肌乳頭肌的收縮反應性和最大收縮張力(maximal contraction tension,Emax)均明顯降低;IMD1-53治療后,心肌乳頭肌收縮反應性明顯升高;Rho kinase的抑制劑Y27632(10-5mol/L)可明顯拮抗IMD1-53對膿毒性休克心肌乳頭肌反應性的增加。(3)膿毒性休克后Rho kinase的表達明顯下降,IMD1-53治療后可增加其表達,Rho kinase抑制劑Y27632(10-5mol/L)可拮抗由IMD1-53引起的Rho kinase表達的增高,同時Rho kinase抑制劑Y27632(10-5mol/L)可以拮抗由IMD1-53引起的Tn I磷酸化水平的降低。結(jié)果說明:Rho kinase/Tn I磷酸化通路在IMD1-53保護膿毒性休克心臟收縮功能中有重要作用。2、IMD1-53保護膿毒性休克心臟收縮功能與BKCa的關(guān)系在整體實驗中,膿毒性休克以及IMD1-53治療后,BKCa的表達無顯著變化,但在離體實驗用LPS(lipopolysaccharide,100μg/ml)刺激心肌細胞模擬膿毒性休克后,心肌細胞BKCa通道明顯開放,BKCa的電流增加,IMD1-53可降低由LPS刺激引起的BKCa開放;BKCa的開放劑(NS1619,300μmol/L)可拮抗由IMD1-53引起的膿毒性休克心肌收縮反應性的增加。第三部分IMD1-53對膿毒性休克大鼠的整體效果1、IMD1-53對膿毒性休克大鼠組織氧供、氧耗、器官血流量和血氣的影響膿毒性休克后,大鼠組織氧供、氧耗以及肝、腎、腸的血流量顯著降低,IMD1-53(0.5μg/kg)治療可明顯改善組織氧供、氧耗和肝、腎、腸的血流量;與膿毒性休克比較,大鼠的Pa O2和Sa O2在IMD1-53復蘇后有所升高。2、IMD1-53對膿毒性休克大鼠存活時間和存活率的影響膿毒性休克后,大鼠的存活時間和存活率均顯著降低,72h平均存活時間為5.1h,無動物存活超過72h,IMD1-53(0.5μg/kg)可明顯延長大鼠的存活時間,提高存活率,IMD1-53早期和晚期治療后72h平均存活時間分別為25.8h和19.6h,存活率分別為5/16和4/16。結(jié)果說明IMD1-53通過保護膿毒性休克心臟收縮功能發(fā)揮對膿毒性休克大鼠的保護作用。結(jié)論:1、IMD1-53對膿毒性休克大鼠心臟收縮功能有明顯的保護作用,并通過心臟收縮功能的保護作用實現(xiàn)對膿毒癥的保護。2、IMD1-53對膿毒性休克心臟收縮功能的調(diào)節(jié)作用主要與Rho kinase/Tn I磷酸化和BKCa通道有關(guān),主要通過增加Rho kinase和Tn I磷酸化,抑制BKCa通道開放實現(xiàn)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R459.7

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本文編號：1737726