本文選題：急性心肌梗死　切入點(diǎn)：PCSK9　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2013年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景：前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase, subtilisin/kexin type9, PCSK9)在低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor, LDLR)的代謝過(guò)程中起著重要的作用,因而間接影響到低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平。目前的研究已經(jīng)證實(shí),PCSK9功能獲得突變可以急劇升高LDL-C水平,導(dǎo)致常染色體顯性高膽固醇血癥(autosomal dominant hypercholesterolemia, ADH)而PCSK9功能丟失突變能夠降低血清LDL-C水平,降低冠心病(coronary artery disease, CAD)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；也有研究表明CAD患者中PCSK9水平升高會(huì)增加遠(yuǎn)期心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此,降低PCSK9水平從而實(shí)現(xiàn)對(duì)LDL-C水平的調(diào)控,是降脂治療的新靶點(diǎn)。然而,在實(shí)現(xiàn)對(duì)PCSK9進(jìn)行調(diào)控之前,有必要深入了解影響和調(diào)節(jié)PCSK9水平的因素,因?yàn)檫@是針對(duì)PCSK9治療的前提和基礎(chǔ)。研究表明PCSK9水平受到年齡,性別,飲食狀態(tài),激素水平等的調(diào)控。急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是CAD最為嚴(yán)重的表現(xiàn)形式,其中伴隨一系列病理生理改變,包括急性期反應(yīng),炎性細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的釋放,血脂水平的改變。然而,作為調(diào)節(jié)血脂代謝的重要蛋白之一,PCSK9在AMI中的變化卻鮮為人知,因此有必要探討AMI對(duì)PCSK9的影響。此外,Krueppel樣因子2(Krueppel-like factor2, KLF2)具有保護(hù)血管內(nèi)皮和抗炎作用；有研究表明在動(dòng)脈粥樣硬化的患者中KLF2的表達(dá)量是降低的,但尚無(wú)研究報(bào)道在急性心肌梗死的情況下該因子的表達(dá)水平。 目的：基于上述研究現(xiàn)狀,本課題擬研究AMI情況下PCSK9水平的變化及其機(jī)制,PCSK9與血脂指標(biāo)和炎癥標(biāo)記物的關(guān)系；同時(shí)探討急性心肌梗死患者中KLF2的表達(dá)情況。 方法：本研究分為臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兩部分。臨床研究部分采用病例對(duì)照設(shè)計(jì),由對(duì)照組(n=27),穩(wěn)定型冠心病組(SCAD組,n=82)和AMI組(n=33)構(gòu)成。AMI組患者從發(fā)病至就診的時(shí)間間隔為≤12小時(shí)。抽取研究對(duì)象靜脈血檢測(cè)PCSK9,血脂指標(biāo)和炎癥標(biāo)記物；利用淋巴細(xì)胞分離液分離外周血單個(gè)核細(xì)胞,提取RNA,進(jìn)行熒光定量PCR測(cè)定外周血單個(gè)核細(xì)胞KLF2的表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)部分利用SD大鼠,通過(guò)結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支構(gòu)建AMI模型,分別于手術(shù)后1小時(shí),3小時(shí),6小時(shí),9小時(shí),12小時(shí)和24小時(shí)處死大鼠,留取血標(biāo)本和肝臟組織。血標(biāo)本進(jìn)行PCSK9,血脂指標(biāo)的測(cè)定；肝臟組織提取RNA,進(jìn)行熒光定量PCR,測(cè)定肝臟中PCSK9和調(diào)節(jié)PCSK9表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子——固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2(sterol regulatory element-binding protein-2, SREBP-2)和肝細(xì)胞核因子1-a (hepatocyte nuclear factor1-α, HNF1-α)的表達(dá)。此外,同時(shí)測(cè)定受到SREBF-2調(diào)控的LDLR的表達(dá)。 結(jié)果：AMI患者從發(fā)病至就診時(shí)間的中位數(shù)為7小時(shí)。與對(duì)照組(340.56±77.62ng/mL)和SCAD組(334.99±85.96ng/mL)相比,AMI患者(290.42±79.05ng/mL) PCSK9水平明顯降低(P值分別為0.01,0.02)。與對(duì)照組[中位數(shù)(第25及第75分位數(shù))：0.37(0.30,0.46)]和SCAD組[0.39(0.32,0.5)]相比,AMI患者的FFA水平[0.5(0.41,0.72)]顯著增高(P值均小于0.01)。AMI患者PCSK9與FFA呈負(fù)相關(guān)(r=-0.505,P=0.003),與其他血脂指標(biāo)和炎癥標(biāo)記物無(wú)相關(guān)性。與對(duì)照組(4.50±5.70)和SCAD組(6.02±8.94)相比,AMI患者KLF2表達(dá)(2.81±0.92)無(wú)明顯變化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示AMI后早期(1小時(shí)至3小時(shí))大鼠血清PCSK9的水平略有上升,隨之下降(6小時(shí)至9小時(shí)),至12小時(shí)后上升,然后降低。熒光定量PCR結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMI梗死12小時(shí)和24小時(shí)后PCSK9和LDLR mRNA升高；SREBP-2mRNA在AMI后24小時(shí)升高,而HNF1-α mRNA在AMI后6小時(shí)升高,12小時(shí)較假手術(shù)組無(wú)明顯改變,24小時(shí)高于假手術(shù)組。 結(jié)論：(1)AMI患者伴隨PCSK9水平的升高,其表達(dá)的上調(diào)與核轉(zhuǎn)錄因子SREBP-2和HNF1-α有關(guān)；并且HNF1-α介導(dǎo)了早期(12小時(shí)內(nèi))PCSK9的升高而SREBP-2發(fā)揮作用主要在晚期(12小時(shí)之后)。(2)AMI狀態(tài)下,PCSK9水平與FFA水平存在負(fù)相關(guān),與其他血脂指標(biāo)及炎癥指標(biāo)無(wú)相關(guān)性。(3)AMI發(fā)病過(guò)程中不伴有KLF2表達(dá)的變化。 背景：他汀是目前降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)水平最為有效的治療藥物,是冠心病(coronary artery disease, CAD)—級(jí)和二級(jí)預(yù)防的基石。然而,增大他汀的劑量卻并沒(méi)有帶來(lái)相應(yīng)的LDL-C水平下降,長(zhǎng)期以來(lái),背后的原因并不清楚,直到近年發(fā)現(xiàn)他汀在降低LDL-C水平的同時(shí),也升高了前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase, subtilisin/kexin type9, PCSK9)的水平,而后者可以通過(guò)促進(jìn)低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor, LDLR)的降解而減少LDL-C的清除,因而影響了他汀降脂的治療效果。雖然臨床研究表明他汀治療4周或者更長(zhǎng)時(shí)間均能升高PCSK9水平,但是有關(guān)短期應(yīng)用他汀對(duì)PCSK9水平的影響卻沒(méi)有報(bào)道。依折麥布作為臨床上廣泛使用的另一類降脂藥,在單獨(dú)用藥和與他汀聯(lián)合用藥降低LDL-C水平方面發(fā)揮著重要作用。然而,依折麥布是否也會(huì)對(duì)PCSK9水平有影響,目前的研究很少,且為橫斷面設(shè)計(jì),缺少前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究；關(guān)于依折麥布跟他汀聯(lián)合用藥對(duì)PCSK9的影響也無(wú)前瞻性研究。 目的：基于上述研究現(xiàn)狀,本課題擬研究(1)短期應(yīng)用他汀,依折麥布及聯(lián)合應(yīng)用他汀和依折麥布對(duì)PCSK9水平的影響；(2)影響降脂藥治療后PCSK9水平變化的因素；(3)患者臨床特征,血脂指標(biāo)及超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reactive protein, hs-CRP)與基線PCSK9的關(guān)系 方法：本研究由兩部分組成,第一部分納入9例血脂異常的患者,給予匹伐他汀2mg/天治療3天；第二部分納入45例血脂異常患者,隨機(jī)分為3組,分別給予依折麥布10mg/天(n=15),血脂康1200mg/天(n-15),依折麥布10mg/天+血脂康1200mg/天治療3天(n=15)。分別于用藥前和用藥后第2天和第4天采血檢測(cè)血清血脂指標(biāo),hs-CRP和PCSK9的濃度。采用spearman相關(guān)分析患者臨床特征,血脂指標(biāo)和hs-CRP與基線PCSK9的關(guān)系；采用多元線性逐步回歸模型,分析患者臨床特征,血脂指標(biāo),hs-CRP以及治療藥物對(duì)PCSK9治療后變化百分率的影響。 結(jié)果：匹伐他汀用藥1天和3天分別升高了PCSK941%和27%(與用藥前相比,P值均0.05)；依折麥布用藥1天和3天分別升高了PCSK929%和39%(與用藥前相比,P值均0.05)；血脂康用藥1天和3天分別升高了PCSK932%和55%(與用藥前相比,P值均0.05)；依折麥布+血脂康用藥1天和3天分別升高了PCSK936%和41%(與用藥前相比,P值分別為0.05和0.05)。與單獨(dú)用藥相比,依折麥布+血脂康沒(méi)有帶來(lái)額外的PCSK9升高。LDL-C (r=0.356,P=0.008),總膽固醇(total cholesterol, TC)(r=0.376, P=0.005),高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)(r=0.283, P=0.038)和hs-CRP (r=0.334, P=0.014)與基線PCSK9水平呈正相關(guān)。多元線性回歸顯示,治療前的LDL-C(p=-22.444,P=0.006)和甘油三酯(triglyceride, TG)(β=14.734, P=0.031)水平影響治療后PCSK9變化百分率。 結(jié)論：(1)匹伐他汀,依折麥布,血脂康以及依折麥布血脂康聯(lián)合應(yīng)用均可以在短期內(nèi)升高PCSK9水平；與較單獨(dú)用藥相比,依折麥布血脂康聯(lián)合用藥并沒(méi)有額外升高PCSK9水平。(2)基線LDL-C和TG水平可以預(yù)測(cè)降脂藥治療后PCSK9升高的幅度。(3)基線PCSK9水平與LDL-C, TC, HDL-C和hs-CRP呈正相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R542.22

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本文編號(hào)：1618322