本文選題：膿毒癥　切入點(diǎn)：燒傷　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2014年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景 膿毒癥是一種常見的致死性疾病，是危重病患者最具威脅且最為常見的死因。目前已發(fā)表的膿毒癥流行病學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的整合結(jié)果表明：膿毒癥的疾病負(fù)擔(dān)十分嚴(yán)重，甚至很有可能位列所有疾病首位；現(xiàn)有膿毒癥發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)證據(jù)的信息歸納顯示：尚無統(tǒng)一的膿毒癥發(fā)病模式，但模式間存在部分共同點(diǎn)，包括：過度炎癥反應(yīng)與免疫抑制共存，且兩者都是重要死因；已有臨床策略及其相關(guān)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析提示：抗炎策略仍有希望成功、免疫刺激策略尚待進(jìn)一步研究；歷史沿革以及抗炎失敗的經(jīng)驗(yàn)啟示：疾病本身的多態(tài)性、發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性、關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)的不確定性、組織細(xì)胞損傷的漸進(jìn)性以及死亡通路的共同性等都是潛在的膿毒癥突破口。 基于上述分析，本研究選擇了尿胰蛋白酶抑制劑（UTI）作為膿毒癥治療的輔助藥物。選擇該藥的原因在于：UTI具有天然的生理性抗炎作用（針對(duì)膿毒癥發(fā)病機(jī)制上游的過度炎癥反應(yīng)）、抗氧化作用（針對(duì)機(jī)制下游的細(xì)胞組織氧化應(yīng)激損傷效應(yīng)）和抑酶效應(yīng)（針對(duì)機(jī)制上游依靠酶解激活的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、機(jī)制下游細(xì)胞組織酶過度活化損傷效應(yīng)以及炎癥效應(yīng)細(xì)胞的酶解損傷效應(yīng)）。第一部分UTI用于膿毒癥治療的META分析 研究目的：針對(duì)目前已有相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性總結(jié)，以了解“UTI用于膿毒癥治療的療效”是否已有定論。 研究方法：`嚴(yán)格按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包括：在制定好計(jì)劃書的前提下，按照計(jì)劃書全面檢索、篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取以及數(shù)據(jù)合并，以GRADE證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)合并效應(yīng)量推薦證據(jù)等級(jí)；秩相關(guān)和meta回歸用于進(jìn)一步驗(yàn)證并細(xì)化UTI治療的具體方案、同時(shí)篩選可能影響病死率的其他混雜因素。 研究結(jié)果：①.Meta分析顯示UTI用于膿毒癥治療可以有效降低總體病死率[RR=0.58（0.44,0.76），P＜0.0001（Z=3.93）]和28天病死率[RR=0.51（0.37,0.71），P＜0.0001,（Z=4.05）]，緩解膿毒癥病情[標(biāo)化均數(shù)差（SMD）=-0.77(-1.07,0.47)，P＜0.0001（Z=5.0）]；②. GRADE推薦證據(jù)等級(jí)“極低”；③秩相關(guān)分析顯示單日UTI使用次數(shù)和28天病死率之間存在正相關(guān)關(guān)系（秩相關(guān)系數(shù)=-0.8660，P=0.0012）；④.Meta回歸提示原發(fā)疾病構(gòu)成可能影響UTI應(yīng)用于膿毒癥治療的療效。[其他次要數(shù)據(jù)詳見論文全文] 研究結(jié)論：①.所有合并效應(yīng)量的GRADE推薦證據(jù)等級(jí)均為“極低”，即目前尚不能確定上述meta合并結(jié)果的真實(shí)可信性，尚不能認(rèn)為“UTI用于膿毒癥治療”是安全有效的；②.UTI用法用量上的改善，如增加單日UTI使用次數(shù)，可能更有助于其UTI應(yīng)用于膿毒癥治療的療效增加；③.UTI應(yīng)用于以創(chuàng)傷、胰腺炎為原發(fā)病的膿毒癥病例時(shí)療效或許更佳。第二部分UTI用于特大面積燒傷及燒傷膿毒癥治療的多中心回顧性分析 研究目的：基于第一部分結(jié)論中的“創(chuàng)傷基礎(chǔ)上的膿毒癥或許對(duì)UTI的治療反應(yīng)更好”，本研究選取特大面積燒傷為研究對(duì)象，探討UTI用于治療燒傷膿毒癥以及燒傷疾病本身的療效。 研究方法：回顧性收集多中心特大面積燒傷病例資料，以UTI使用視為“暴露”因素，采用類似回顧性隊(duì)列研究分析方法，首先采用單因素分析模型檢驗(yàn)UTI的療效情況以及可能存在的混雜因素；進(jìn)而采用多因素回歸模型進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證；分層分析用以具體判斷混雜因素的混雜效應(yīng)。 研究結(jié)果：①.單因素模型顯示UTI的應(yīng)用可提高總體存活率[OR=3.168(2.010,4.992)， P＜0.001]以及燒傷膿毒癥的存活率[OR=3.722(1.627,8.515)，P=0.001]、降低MODS發(fā)生[OR=0.505(0.305,0.836)，P=0.007]以及心血管系統(tǒng)[OR=0.501(0.322,0.779)，P=0.002]、呼吸系統(tǒng)[OR=0.582(0.385,0.881)，P=0.010]和泌尿系統(tǒng)[OR=0.538(0.296,0.977)，P=0.039]并發(fā)癥的發(fā)生，但同時(shí)存在著7種其他輔助藥物（抗氧自由基藥物、胰島素、白蛋白、保肝藥物、免疫球蛋白、中醫(yī)藥、胸腺肽）的干擾；②.多因素分析顯示UTI的使用能夠提高特大面積燒傷患者總體存活率[OR=2.097(1.077,4.086)，P=0.029]以及未并發(fā)膿毒癥[OR=3.147(1.192,8.304)，P=0.021]的特大面積燒傷患者的存活率，降低呼吸系統(tǒng)[OR=0.146(0.043,0.488)，P=0.002]、心血管系統(tǒng)[OR=0.460(0.249,0.848)，P=0.013]并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)燒傷膿毒癥的存活率無影響；③.分層分析顯示：燒傷膿毒癥未使用保肝藥物時(shí)，UTI的OR=4.77(1.39,16.41)，P=0.017；而燒傷膿毒癥使用保肝藥物時(shí)，UTI的OR值=2.02(0.59,6.96)，P=0.260。[其他次要數(shù)據(jù)詳見論文全文] 研究結(jié)論：①.UTI的使用能夠提高特大面積燒傷患者總體存活率以及未并發(fā)膿毒癥的特大面積燒傷患者的存活率；②.尚不能認(rèn)為UTI的使用可以提高并發(fā)膿毒癥的特大面積燒傷患者存活率，造成膿毒癥和非膿毒癥之間的差別是在于保肝藥物的使用掩蓋了UTI的部分療效，而這種掩蓋作用在膿毒癥發(fā)生時(shí)更為明顯；③.其他次要結(jié)論： UTI的使用還可降低呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（風(fēng)險(xiǎn)平均降低為1/7倍）；基礎(chǔ)病情程度（包括燒傷面積、燒傷深度、合并傷，尤其是吸入性損傷）以及院前的液體復(fù)蘇仍然是決定特大面積燒傷預(yù)后結(jié)局指標(biāo)的重要因素，入院時(shí)如若已然發(fā)生休克，則強(qiáng)烈提示預(yù)后不良（死亡風(fēng)險(xiǎn)平均增加8倍）；.抗氧自由基治療是特大面積燒傷治療中最常使用的輔助治療，呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥是特大面積燒傷最常見的并發(fā)癥，保肝藥物在MODS防治以及存活率提高（包括并發(fā)膿毒癥的存活率）方面有著顯著的改善效應(yīng)。第三部分UTI對(duì)低急相反應(yīng)膿毒癥及膿毒癥相關(guān)肺損傷的影響 研究目的：基于第二部分結(jié)論中的“保肝藥物的使用掩蓋了UTI的部分療效，從而使得UTI用于膿毒癥治療的療效不顯著”，為進(jìn)一步探討UTI與膿毒癥中肝臟的相關(guān)關(guān)系，展開以下研究。 研究方法：通過Smad3基因敲除鼠這一新動(dòng)物模型探索膿毒癥模型（基于盲腸結(jié)扎穿刺模型）的建立及其急相蛋白譜的變化；采用UTI治療低急相反應(yīng)膿毒癥小鼠，觀察病死率改變情況、血清學(xué)機(jī)制以及肺損傷改善情況；③.觀察UTI的劑量療效反應(yīng)，并采用急相蛋白回補(bǔ)法，進(jìn)一步探索UTI的治療療效是否真的由急相反應(yīng)介導(dǎo)。 研究結(jié)果：盲腸遠(yuǎn)端三分之一結(jié)扎穿刺是合適的Smad3基因敲除鼠膿毒癥模型，其病死率符合建模要求，且血清炎性介質(zhì)、氧化應(yīng)激指標(biāo)和酶學(xué)效應(yīng)提示發(fā)生機(jī)制符合膿毒癥病理生理變化；肝臟急性期蛋白的數(shù)字表達(dá)圖譜檢測(cè)結(jié)果顯示，相比于野生型小鼠，Smad3基因敲除小鼠CLP后急相蛋白發(fā)生變化的數(shù)目較少，相同蛋白的變化程度弱，這些都說明Smad3基因敲除鼠在CLP誘導(dǎo)下發(fā)生的急相反應(yīng)低于野生型，即Smad3基因敲除鼠是一種低急相反應(yīng)小鼠；UTI確實(shí)能夠改善罹患膿毒癥的基因敲除鼠存活率（61.5%vs.23.1%，Log-rank卡方檢驗(yàn)示P=0.020），但卻不能顯著提高野生型小鼠膿毒癥存活率。血清炎癥介質(zhì)、氧化指標(biāo)和酶學(xué)活力檢測(cè)結(jié)果顯示UTI能夠降低血清TNF-alpha、IL-6、MDA、SOD和彈性蛋白酶水平；還能改善膿毒癥病死率和肺組織損傷病理評(píng)分，降低轉(zhuǎn)錄水平的IL-1beta和IL-6以及翻譯水平的TNF-alpha和IL-6，還可降低肺組織SOD和彈性蛋白酶活力；體外酶學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)急相蛋白A1AT和UTI之間的酶學(xué)活性定量關(guān)系：1單位UTI=2.5微克A1AT；按照UTI50kU/kg和A1AT0.125g/kg治療基因敲除鼠三分之一結(jié)扎盲腸遠(yuǎn)端穿刺模型（未設(shè)野生型組、未給藥組和假手術(shù)組），結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)了兩者的生存曲線類似（Log-rank檢驗(yàn)示P=0.784）；不同劑量的UTI三組（10kU/kg、50kU/kg、100kU/kg）之間沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)改變，但和未給藥組相比，50kU/kg和100kU/kg均能起到改善存活率的作用，，線性趨勢(shì)檢驗(yàn)提示以認(rèn)為由低到高的劑量組間存在著存活率增高（死亡率降低）的趨勢(shì)[P=0.020（卡方值=4.822）]。[其他次要數(shù)據(jù)詳見論文全文] 研究結(jié)論：①.UTI可以改善肝低急相反應(yīng)小鼠膿毒癥存活率；一定范圍內(nèi)存在劑量-效應(yīng)反應(yīng)，但也存在著屋頂效應(yīng)，改善機(jī)制可能和UTI的抗炎、抗氧化、抑酶效應(yīng)有關(guān)；②. UTI可以緩解肝低急相反應(yīng)小鼠的膿毒癥相關(guān)肺損傷情況，緩解機(jī)制依賴于UTI在全身作用的抗炎、抗氧化、抑酶效應(yīng)；③.肝臟急相反應(yīng)與UTI有著共性的療效和治療機(jī)制，兩者同時(shí)應(yīng)用時(shí)，肝臟急相反應(yīng)會(huì)削弱UTI治療膿毒癥的療效；④.肝急相蛋白A1AT也可改善肝低急相反應(yīng)小鼠膿毒癥存活率，且與UTI相同抑酶活力條件下，生存率改善程度相當(dāng)，臨床可以考慮使用UTI作為A1AT的替代藥物；⑤.其他次要結(jié)論：肝臟急相反應(yīng)是Smad3基因起到保護(hù)機(jī)體、抵抗膿毒癥生物學(xué)作用的重要機(jī)制；Smad3基因敲除可以作為肝低急相反應(yīng)的動(dòng)物模型。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R459.7

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1565147