本文關(guān)鍵詞： 腦缺血/再灌注損傷 STVNa 神經(jīng)保護(hù) 炎癥抑制　出處：《華南理工大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：腦缺血是當(dāng)前死亡率最高的三大疾病之一。腦缺血的治療主要包括溶栓治療和神經(jīng)保護(hù)治療。目前臨床上的治療藥物有限,使用最為廣泛的是溶栓劑rt-PA,但是它的保護(hù)時(shí)間窗大約為4.5h,同時(shí)溶栓會(huì)造成再?gòu)?fù)灌損傷。因此,迫切需要開(kāi)發(fā)適合臨床需要的神經(jīng)保護(hù)劑。雖然有研究報(bào)道了異甜菊醇對(duì)大鼠腦缺血再灌注損傷具有的保護(hù)作用,但是其給藥方式為預(yù)防給藥,同時(shí)評(píng)價(jià)藥物腦保護(hù)作用的標(biāo)準(zhǔn)存在不足。并且STVNa對(duì)已造成急性腦缺血損傷的部位是否仍有神經(jīng)保護(hù)作用及其作用機(jī)制仍是不明確的。在本研究中,研究的對(duì)象是STVNa,它是異甜菊醇的一種可注射型鈉鹽,更符合臨床給藥的要求。本課題通過(guò)建立大鼠急性局灶性腦缺血模型,探討了STVNa對(duì)缺血再?gòu)?fù)灌損傷的神經(jīng)保護(hù)作用,另外通過(guò)構(gòu)建體外缺氧葡萄糖剝奪再?gòu)?fù)灌模型以及小膠質(zhì)細(xì)胞體外神經(jīng)炎癥模型,探討了STVNa的神經(jīng)保護(hù)的作用機(jī)理,主要內(nèi)容如下:1.通過(guò)建立穩(wěn)定的大鼠急性局灶性缺血再灌注模型,著重研究了STVNa對(duì)大鼠急性局灶性缺血再灌注損傷保護(hù)的量效關(guān)系,并對(duì)臨床意義重大的保護(hù)時(shí)間窗和大鼠腦永久缺血模型的保護(hù)作用也做了初步探索。量效關(guān)系實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦缺血1h后靜脈滴注給予5、10、20 mg/kg STVNa后,腦梗塞體積和行為學(xué)較溶劑組有顯著差異(P0.05),其中以10 mg/kg STVNa最為有效(P0.01),比溶劑組的梗塞體積減少了45%。通過(guò)對(duì)組織學(xué)的分析,發(fā)現(xiàn)和溶劑組比較10 mg/kg STVNa可明顯改善由缺血再?gòu)?fù)灌損傷所造成的神經(jīng)元損傷及抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。另外還發(fā)現(xiàn)了10 mg/kg的STVNa可明顯抑制缺血復(fù)灌損傷造成的腦水腫和血腦屏障通透性的增加。在時(shí)間窗的實(shí)驗(yàn)研究中,發(fā)現(xiàn)在缺血后6小時(shí)靜脈滴注給予10 mg/kg STVNa仍然具有保護(hù)作用。在大鼠永久缺血實(shí)驗(yàn)研究表明,永久缺血4小時(shí)后給予10 mg/kg STVNa,相比于溶劑組的腦梗塞體積和行為學(xué)較溶劑組都顯著下降。由上述結(jié)果可以推算,STVNa的保護(hù)時(shí)間范圍大概在缺血后4~6h。2.通過(guò)SH-SY5Y神經(jīng)元細(xì)胞的體外缺氧無(wú)糖再?gòu)?fù)灌模型,研究了STVNa對(duì)神經(jīng)保護(hù)的作用的初步機(jī)制。結(jié)果表明,10h缺氧無(wú)糖24h再?gòu)?fù)灌模型可造成SH-SY5Y細(xì)胞的活性明顯下降,而給予10μM STVNa后SH-SY5Y細(xì)胞的活性和模型組相比顯著提升;采用Hoechst33342/PI雙染色發(fā)現(xiàn)10μM STVNa給藥組的細(xì)胞凋亡和模型組相比明顯得到抑制,同時(shí)STVNa可提高抗凋亡因子BCl-2的表達(dá),維持線粒體膜電位,從而發(fā)揮抑制神經(jīng)元凋亡的作用。另外通過(guò)LPS誘導(dǎo)體外BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥模型來(lái)研究STVNa抗炎作用,研究表明10μM STVNa可明顯抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NO、TNF-α、IL-1β的釋放和TNF-α、IL-1β的mRNA的表達(dá)。結(jié)論:STVNa對(duì)大鼠急性局灶性腦缺血具有明顯的保護(hù)作用,其保護(hù)機(jī)理可能是通過(guò)增加神經(jīng)元抗凋亡因子的表達(dá),保護(hù)線粒體的損傷,并通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)的炎癥反應(yīng),從而緩解腦水腫和保護(hù)血腦屏障,最終從抗凋亡和抑制炎癥反應(yīng)兩個(gè)方面來(lái)發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)的功能。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R743.3

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