本文關(guān)鍵詞： 燒傷 急性腎損傷 氧化應(yīng)激 凋亡 炎癥反應(yīng) 蝦青素　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的重度燒傷患者傷后早期面臨較高的繼發(fā)多器官損傷風(fēng)險,而腎臟又是極易受損的臟器之一。成人燒傷后早期急性腎損傷的發(fā)生率較高,且與預(yù)后密切相關(guān)。因此燒傷后早期急性腎損傷的及時診斷與干預(yù),對于改善患者的預(yù)后具有重要意義。本研究擬利用經(jīng)典的大鼠重度燒傷模型為研究對象,探討燒傷后早期急性腎損傷的發(fā)生發(fā)展以及相應(yīng)損傷機(jī)制的變化規(guī)律,尋找潛在的干預(yù)時間窗。并評估蝦青素(Astaxanthin,ATX)作為潛在治療手段的應(yīng)用價值,探索其具體作用機(jī)制。方法本研究利用熱水浴法構(gòu)建經(jīng)典的大鼠重度燒傷模型,模擬燒傷后的機(jī)體環(huán)境,通過組織學(xué)觀察、血標(biāo)本檢測、免疫組化、qRT-PCR、Western blot等技術(shù)手段觀察評估燒傷后急性腎損傷的發(fā)生發(fā)展,同時觀測相關(guān)損傷機(jī)制,如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)的時間變化規(guī)律,尋找干預(yù)研究的最佳時間窗。此外,根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)選取低、中、高三種ATX劑量,從組織學(xué)、分子生物學(xué)等角度探索ATX對大鼠燒傷后早期急性腎損傷的潛在保護(hù)作用及作用機(jī)制。最后,根據(jù)前期結(jié)果,利用分子生物學(xué)手段系統(tǒng)探究與蝦青素的腎保護(hù)作用潛在相關(guān)的分子信號調(diào)控基礎(chǔ)。結(jié)果研究發(fā)現(xiàn),燒傷大鼠傷后早期(72 h內(nèi))腎小管損傷評分明顯升高,并伴隨血肌酐、血NGAL等指標(biāo)的同步變化,提示急性腎損傷的出現(xiàn)。而氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、局部炎癥反應(yīng)三者參與介導(dǎo)了燒傷大鼠早期急性腎損傷的發(fā)生發(fā)展,并隨時間變化,其中傷后48小時時,大鼠腎組織損傷、腎功能減退及相應(yīng)損傷機(jī)制變化相對更為明顯,提示其可能是后續(xù)研究觀察及干預(yù)的最佳時間窗。應(yīng)用蝦青素治療燒傷大鼠,可以明顯緩解燒傷引起的腎小管損傷評分及血肌酐、血NGAL水平的升高,并呈劑量依賴性作用。此外,蝦青素還可以顯著降低燒傷引起的氧化應(yīng)激指標(biāo)(氧化還原電位及丙二醛,MDA)的升高,并恢復(fù)腎組織內(nèi)源性過氧化酶(超氧化物歧化酶SOD及過氧化氫酶CAT)的活性。蝦青素還可以明顯減少腎組織細(xì)胞凋亡、下調(diào)線粒體凋亡通路相關(guān)蛋白(Akt/Bad/Cytochrome C/cleavedcaspase-9/3)的磷酸化或表達(dá)。蝦青素另可劑量依賴性地減少燒傷誘導(dǎo)的腎組織炎癥介質(zhì)(MPO、IL-1β、IL-6等)表達(dá)增加,并可下調(diào)燒傷后增加的TLR4的表達(dá)及其下游IKK、IκB、NF-κB的磷酸化。結(jié)論(1)大鼠重度燒傷后早期腎組織結(jié)構(gòu)呈損傷趨勢,并伴腎功能減退,提示急性腎損傷的發(fā)生,而這一過程與燒傷引起的氧化應(yīng)激水平增高、細(xì)胞凋亡及局部組織炎癥反應(yīng)增加等損傷機(jī)制變化相關(guān)。(2)蝦青素可以有效緩解重度燒傷后大鼠腎組織損傷及功能減退,其腎保護(hù)作用與其對傷后腎組織升高的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)水平的緩解相關(guān),并呈一定的劑量相關(guān)性。(3)蝦青素對燒傷后急性腎損傷的保護(hù)作用可能通過調(diào)控線粒體相關(guān)凋亡信號通路及炎癥相關(guān)TLR4/NF-KB信號途徑來實(shí)現(xiàn)。
[Abstract]:Objective: patients with severe burn are at high risk of secondary multiple organ injury in the early stage of burn, and kidney is one of the most vulnerable organs. The incidence of acute renal injury in adult burn patients is higher than that in adults. Therefore, the timely diagnosis and intervention of early acute renal injury after burn is of great significance to improve the prognosis of the patients. To investigate the occurrence and development of early acute renal injury after burn and the changes of the corresponding injury mechanism, to find the potential intervention time window, and to evaluate the application value of astaxanthin ATX as a potential therapeutic method. Methods the classical rat model of severe burn was established by hot water bath method, and the body environment after burn was simulated. The blood samples were detected by histological observation. The occurrence and development of acute renal injury after burn injury were observed by immunohistochemical technique, such as qRT-PCR blot, and the mechanism of injury, such as oxidative stress, cell apoptosis and time change of inflammatory reaction, were observed. To find the best time window for the intervention study. In addition, according to the relevant literature, three doses of ATX were selected from histology. To explore the potential protective effect and mechanism of ATX on early acute renal injury after burn in rats. Molecular biological methods were used to explore the molecular signal regulation underlying the renal protection of astaxanthin. The results showed that the score of renal tubular injury was significantly increased within 72 hours after burn injury, and was accompanied by serum creatinine. The synchronous changes of serum NGAL and other indexes suggested the appearance of acute renal injury, while oxidative stress, apoptosis and local inflammatory reaction were involved in the pathogenesis and development of acute renal injury in burn rats. At 48 hours after injury, the changes of renal tissue injury, renal function decline and the corresponding injury mechanism were more obvious in rats, which suggested that astaxanthin might be the best time window for further observation and intervention, and astaxanthin was used to treat burn rats. It can obviously relieve the increase of renal tubular injury score, creatinine and serum NGAL level induced by burn in a dose-dependent manner. Astaxanthin also significantly decreased the increase of oxidative stress index (redox potential and malondialdehyde (MDA) MDAs) induced by burn. The activity of endogenous peroxidase (superoxide dismutase SOD and catalase CAT) in renal tissue was restored. Astaxanthin could also significantly reduce the apoptosis of renal tissue cells. It down-regulated the phosphorylation or expression of Akt / Bad-Cytochrome C / cleavedcaspase-9 / 3). Astaxanthin also decreased the expression of MPOO- IL-1 尾 IL-6 in a dose-dependent manner. It can also down-regulate the expression of TLR4 and phosphorylation of I 魏 B in the downstream of IKKN I 魏 B in burn rats. Conclusion the early renal tissue structure of rats with severe burn showed a tendency of injury and renal function decreased, suggesting the occurrence of acute renal injury. However, this process is related to the increase of oxidative stress, apoptosis and the increase of inflammatory reaction in local tissues. Astaxanthin can effectively alleviate the renal injury and decrease of function after severe burn in rats. Its renal protective effect was related to the remission of oxidative stress, apoptosis and inflammatory response to the increase of renal tissue after injury. The protective effect of astaxanthin on acute renal injury after burn may be realized by regulating mitochondrial apoptosis signaling pathway and inflammatory related TLR4/NF-KB signaling pathway.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R644

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本文編號：1513759