發(fā)布時(shí)間：2018-02-11 00:20

  本文關(guān)鍵詞： 自然殺傷細(xì)胞 3型鼠肝炎病毒 暴發(fā)型肝衰竭 CCR5 MIP-1α MIP-1β RANTES　出處：《華中科技大學(xué)》2013年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：[研究背景及目的] 暴發(fā)型肝衰竭(fulminant hepatic failure, FHF)是一種以肝損傷和功能障礙為主的臨床疾病,起病急、病情危重、癥狀及并發(fā)癥表現(xiàn)多樣,死亡率高。暴發(fā)型肝衰竭的發(fā)病率和病因因地理區(qū)域的不同而異。病毒性肝炎及藥物或毒素的攝入是其最常見(jiàn)的病因,全身免疫系統(tǒng)的激活是其最重要的病因。 自然殺傷(NK)細(xì)胞在乙肝病毒感染導(dǎo)致的肝衰竭的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要的作用。NK細(xì)胞作為天然免疫重要的效應(yīng)細(xì)胞之一,是抗病毒感染的第一道防線。CD69屬于外源凝集素的C-型超家族,它作為NK細(xì)胞活化的觸發(fā)分子,同時(shí)也是NK細(xì)胞早期表達(dá)的細(xì)胞表面的活化標(biāo)志。在病毒感染中,獼猴NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性被證實(shí)與CD69的表達(dá)相關(guān)。有研究表明,CD69的上調(diào)與NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和IFN-γ的產(chǎn)生相關(guān)。在我們前期研究中,發(fā)現(xiàn)MHV-3感染Balb/cJ小鼠后,肝損傷的嚴(yán)重程度與肝臟NK細(xì)胞的活化有關(guān),但肝臟CD69+NK細(xì)胞在病毒誘導(dǎo)的暴發(fā)型肝衰竭中的作用及其機(jī)制研究則較少。在本研究中,我們將進(jìn)一步研究肝臟CD69+NK細(xì)胞在MHV-3誘導(dǎo)的暴發(fā)型肝衰竭中的作用。 同時(shí),在前期研究中我們發(fā)現(xiàn),在MHV-3介導(dǎo)的小鼠暴發(fā)性肝炎模型中,肝臟NK細(xì)胞的比例和數(shù)量顯著增加,在感染48h達(dá)到峰值,隨后至小鼠死亡仍保持著較高比例,相反在脾臟和骨髓,NK細(xì)胞比例和數(shù)量在感染后均顯著減少。盡管外周血NK細(xì)胞的比例在感染后顯著增加,但其數(shù)量卻顯著減少,表明MHV-3感染后,NK細(xì)胞從脾臟,骨髓和外周血遷移募集至肝臟。然而,在此過(guò)程中NK細(xì)胞趨化募集的機(jī)制仍不明確。在實(shí)驗(yàn)前期,我們利用基因芯片技術(shù),篩選出具有差異表達(dá)的肝臟NK細(xì)胞趨化因子受體CCR5、CCR1、CXCR3以及CXCR4.而后,在MHV-3誘導(dǎo)的暴發(fā)型肝衰竭小鼠模型中,我們檢測(cè)了肝臟NK細(xì)胞表面趨化受體CCR5、CCR1、 CXCR3和CXCR4的mRNA的表達(dá)水平隨感染時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化。綜合前期基因芯片結(jié)果,肝臟NK細(xì)胞表面趨化因子受體CCR5較其余三種受體在本模型中的mRNA表達(dá)水平發(fā)生了更為顯著及平穩(wěn)的變化。因此為了進(jìn)一步深入研究肝臟NK細(xì)胞在病毒誘導(dǎo)的暴發(fā)型肝衰竭模型中的募集機(jī)制,我們對(duì)小鼠病毒性肝炎發(fā)病過(guò)程中趨化因子受體CCR5對(duì)NK細(xì)胞的趨化機(jī)制進(jìn)行了初步探討。 CCR5是趨化因子受體G-蛋白偶聯(lián)受體超家族的子類成員,廣泛表達(dá)于NKT細(xì)胞,CD4+T細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,NK細(xì)胞等多種細(xì)胞。它主要包含三個(gè)趨化因子配體：MIP-1α, MIP-1β和RANTES,也被稱為CCL-3, CCL-4和CCL-5,與之共同調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。大量的研究表明CCR5在多種肝臟疾病中發(fā)揮重要的作用：在暴發(fā)型肝衰竭患者的肝組織活檢中,肝臟CCR5配體(MIP-1α, MIP-1β和RANTES)的表達(dá)量增加,但CCR5及其配體對(duì)在暴發(fā)型肝衰竭中的作用機(jī)制仍不明確。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)CCR5在MHV-3導(dǎo)致的暴發(fā)型肝衰竭中可能通過(guò)趨化募集外周NK細(xì)胞至肝臟,從而引起肝細(xì)胞壞死及繼發(fā)性肝損傷。 因此,本研究的目的如下： (1)肝臟CD69+NK細(xì)胞在MHV-3誘導(dǎo)的暴發(fā)型肝衰竭中的具體作用。 (2)CCR5和其相應(yīng)的趨化因子配體(CCL3/MIP-1α, CCL4/MIP-1β和CCL5/RANTES)在MHV-3誘導(dǎo)的暴發(fā)型肝衰竭中對(duì)NK細(xì)胞遷移募集的具體機(jī)制。 [研究方法] 1.采用MHV-3腹腔途徑感染Balb/cJ小鼠建立暴發(fā)型肝衰竭模型。 2.流式細(xì)胞術(shù)用于檢測(cè)MHV-3感染0,24,48和72h后Balb/cJ小鼠肝臟、脾臟、外周血和骨髓中NK細(xì)胞CD69表達(dá)的百分率。肝臟CD69+NK細(xì)胞與肝損傷水平的相關(guān)性進(jìn)行分析。 3.流式細(xì)胞術(shù)用于檢測(cè)MHV-3感染0,24,48和72h后CD69+NK細(xì)胞及CD69-NK細(xì)胞功能性標(biāo)記(CD107a),活化性和抑制性受體(NKG2D和NKG2A)的表達(dá)量。胞內(nèi)因子染色法檢測(cè)其促炎細(xì)胞因子(IFN-γ、TNF-α及IL-9)的表達(dá)水平。 4.流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)MHV-3感染0,12,24,48和72h后Balb/cJ (?)、鼠肝臟、脾臟、外周血和骨髓中NK細(xì)胞CCR5表達(dá)的百分率。肝臟免疫熒光雙染法檢測(cè)CCR5+NK細(xì)胞在MHV-3感染后在肝臟的遷移募集情況。 5. ELISA和免疫組化法用于檢測(cè)MHV-3感染0,12,24,48和72小時(shí)后CCR5配體(MIP-1α、和RANTES)在肝臟的表達(dá)水平。實(shí)時(shí)定量PCR用于檢測(cè)在MHV-3感染0,24,48和72小時(shí)后肝細(xì)胞MIP-1α、MIP-1β和RANTES的mRNA表達(dá)水平。 6. Transwell細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)是用來(lái)證實(shí)MHV-3感染的肝細(xì)胞對(duì)脾臟NK細(xì)胞的趨化作用,以及CCR5和其相應(yīng)的趨化因子(MIP-1α, MIP-1β和RANTES)在脾臟NK細(xì)胞遷移至肝臟中的作用。 7.轉(zhuǎn)移過(guò)繼實(shí)驗(yàn)用于評(píng)估將脾臟CCR5+NK細(xì)胞或CCR5-NK細(xì)胞通過(guò)尾靜脈注射至MHV-3感染NK細(xì)胞耗竭的Balb/cJ小鼠后,小鼠的生存時(shí)間的改變。轉(zhuǎn)移過(guò)繼實(shí)驗(yàn)24小時(shí)后,HE染色用于觀察小鼠肝臟活組織病理改變；測(cè)定血清ALT和AST水平用于評(píng)估肝損傷水平；流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)NK細(xì)胞在肝臟的絕對(duì)計(jì)數(shù)。 [實(shí)驗(yàn)結(jié)果] 1.肝臟NK細(xì)胞CD69的表達(dá)在感染后48小時(shí)(61.37±4.18%對(duì)0.92±0.12%,P0.0001)顯著增加,在感染后72小時(shí)達(dá)到最高(86.52±±2.97%對(duì)0.92±0.12%,P0.0001)。與此相似的是,脾臟和骨髓中NK細(xì)胞CD69的表達(dá)在感染后48小時(shí)也顯著增加(26.63±3.40%對(duì)1.37±0.42%,P=0.0193,脾臟；16.97±3.67%對(duì)0.80±0.12%,P=0.0454,骨髓),均在感染后72小時(shí)達(dá)到最高(66.13±6.49%對(duì)1.37±0.42%,P=0.0111,脾臟；29.13±±4.09%對(duì)0.80±0.12%,P=0.0191,骨髓)。此外,外周血中NK細(xì)胞CD69的表達(dá)與肝臟趨勢(shì)一致,在感染72小時(shí)達(dá)到最高(6.40±0.44%對(duì)1.16±0.09%,P=0.0077),但在感染48小時(shí)增加無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 2.血清ALT水平在感染后48小時(shí)顯著增加,并于感染后72小時(shí)達(dá)到最高(11880.0±1174.0IU/ml對(duì)23.0±1.53IU/ml, P0.0001), AST于感染后72小時(shí)達(dá)到最高(23907±1199.0IU/ml對(duì)78.33±8.25IU/ml, P0.0001)。感染后ALT及AST水平與肝臟NK細(xì)胞CD69的表達(dá)呈高度正相關(guān)(相關(guān)性分別為r=0.989和r=0.971),且均具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.001)。 3. CD69+NK細(xì)胞上CD107a表達(dá)量在MHV-3感染48小時(shí)增加(4.67±0.38%,P0.001),72小時(shí)達(dá)到最高(12.8±0.8%,P0.001)。NKG2D在感染48小時(shí)增加(2.48±0.67%,P0.001),2小時(shí)達(dá)到最高(4.18±0.57%,P0.001; NKG2A在感染后24小時(shí)CD69-NK細(xì)胞上增加(0.85±0.21%,P0.001),而后下降。IFN-γ的表達(dá)水平在感染48小時(shí)增高(3.2±0.73%,P0.001),在72小時(shí)達(dá)到最高(3.45±0.93%,P0.001)；而TNF-α和IL-9水平在MHV-3感染48小時(shí)達(dá)到最高(10.83±0.70%和4.1±1.23%分別代表TNF-α和IL-9,P0.001)。 4. MHV-3感染后,CCR5+NK細(xì)胞在肝臟中的百分率顯著增加,與正常對(duì)照組相比,在感染后24小時(shí)達(dá)到高峰(41%,P=0.0013)。與此相反,CCR5+NK細(xì)胞的脾臟和骨髓的百分率分別為40%和36%,均在感染后12小時(shí)達(dá)到峰值,隨后下降。在外周血中CCR5+NK細(xì)胞與肝臟趨勢(shì)相同,在24小時(shí)達(dá)到峰值(31%)而后下降。將FITC-標(biāo)記的抗小鼠CD3或CD49b和PE標(biāo)記的抗小鼠CD195(CCR5)用于肝臟連續(xù)切片的免疫熒光染色。CD3-CD49b+CCR5+細(xì)胞代表CCR5+NK細(xì)胞。在感染早期(24小時(shí)),CCR5+NK細(xì)胞為肝臟主要浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞,而后其他炎性細(xì)胞(如T細(xì)胞)遷移至肝臟。這些結(jié)果表明,在MHV-3感染后早期CCR5+NK細(xì)胞從脾、骨髓和血液遷移募集至肝臟。 5. ELISA法用于檢測(cè)MIP-1α, MIP-1β和RANTES在肝臟中的表達(dá),在感染后均逐漸上升,并于感染后72小時(shí)達(dá)到峰值,分別為94ng/ml (MIP-1α),0.8ng/ml (MIP-1β),和160ng/ml (RANTES)。免疫組化染色亦證明感染后72小時(shí)MIP-1α, MIP-1β和RANTES在肝臟中的表達(dá)量最高。感染后的肝細(xì)胞MIP-1α, MIP-1β, RANTES mRNA的表達(dá)呈上升趨勢(shì),至72小時(shí)分別上升269倍,2015倍和189倍。這些結(jié)果表明MHV-3感染后,CCR5配體趨化因子的表達(dá)在肝臟顯著增加,于此同時(shí),CCR5+NK細(xì)胞由外周器官趨化募集至肝臟。 6.MHV-3感染的肝細(xì)胞能趨化脾臟NK細(xì)胞,不僅這種趨化效應(yīng)能被抗CCR5的單克隆抗體阻斷,而且可以被抗MIP-1α,抗MIP-1β,和抗-RANTES單克隆抗體分別阻斷,但只有后兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Transwell細(xì)胞趨化實(shí)驗(yàn)證明,MHV-3感染的肝細(xì)胞能趨化脾臟NK細(xì)胞,同時(shí)CCR5和其相應(yīng)的趨化因子(MIP-1β, RANTES)在此趨化過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。 7.過(guò)繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)證實(shí)將脾臟CCR5阻斷的NK細(xì)胞經(jīng)尾靜脈回輸至MHV-3感染已將NK細(xì)胞耗竭的Balb/cJ小鼠后,可將生存時(shí)間延長(zhǎng)至84-90h。HE染色證實(shí)過(guò)繼實(shí)驗(yàn)24小時(shí)后,CCR5+NK過(guò)繼組大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肝細(xì)胞死亡,血清ALT/AST水平均高于CCR5-NK過(guò)繼組,肝臟NK細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)亦顯著增高。這些結(jié)果提示阻斷NK細(xì)胞上CCR5的表達(dá)可降低MHV-3感染后肝臟NK細(xì)胞趨化募集,從而減輕肝損傷,表明在FHF中CCR5在NK細(xì)胞的趨化募集方面起了重要的作用。 [結(jié)論] 1.在病毒誘導(dǎo)的肝衰竭模型中,Balb/cJ小鼠肝臟中CD69+NK細(xì)胞比例顯著增加,于感染后72小時(shí)達(dá)到最高,在脾臟,骨髓及外周血中也有相同的趨勢(shì)。CD69在肝臟NK細(xì)胞中的表達(dá)水平與肝損傷的嚴(yán)重程度(血清ALT及AST水平)呈正相關(guān)。肝臟CD69+NK細(xì)胞表達(dá)功能性標(biāo)志(CD107a),活化性受體(NKG2D),以及胞內(nèi)因子(IFN-γ、TNF-α和IL-9)的水平在感染后48-72小時(shí)顯著上調(diào),而抑制性受體(NKG2A)的表達(dá)量則在感染早期CD69-NK細(xì)胞中相對(duì)增加。由此我們推測(cè),肝臟CD69+NK細(xì)胞通過(guò)提高脫顆粒及細(xì)胞毒性作用,增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生參與肝細(xì)胞損傷,從而在暴發(fā)型肝衰竭的發(fā)病機(jī)制中起了重要的作用。 2.在病毒誘導(dǎo)的肝衰竭模型中,趨化因子MIP-1α, MIP-1β, RANTES在肝臟感染過(guò)程中持續(xù)增加,CCR5+NK細(xì)胞從脾臟、骨髓和血液趨化募集至肝臟,并在感染后24小時(shí)達(dá)到高峰。Transwell細(xì)胞趨化實(shí)驗(yàn)表明感染的肝細(xì)胞能趨化脾臟NK細(xì)胞,并且這種效應(yīng)能被抗CCR5的單克隆抗體阻斷；中和MIP-1β和RANTES,亦可降低對(duì)脾臟NK細(xì)胞的趨化效應(yīng)。將脾臟CCR5-NK細(xì)胞經(jīng)尾靜脈回輸至MHV-3感染已將NK細(xì)胞耗竭的Balb/cJ小鼠后,可將生存時(shí)間延長(zhǎng)至84-90h。這些結(jié)果表明,CCR5及其配體MIP-1β和RANTES在MHV-3誘導(dǎo)的肝損傷中對(duì)NK細(xì)胞向肝臟的趨化募集發(fā)揮了重要的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R575.3

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8 萬(wàn)鴻平;克癌需鍛煉[N];山西經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào);2001年

9 麗云;艾滋病治療藥物盤(pán)點(diǎn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2002年

10 中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與營(yíng)養(yǎng)工程學(xué)院 范志紅;大蒜腌過(guò)仍有健康作用[N];保健時(shí)報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 丁琳;自然殺傷細(xì)胞在病毒性肝衰竭中的作用及趨化機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2013年

2 邵丁丁;瘧原蟲(chóng)表達(dá)的巨噬細(xì)胞遷移抑制因子同源分子的功能研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2006年

3 周珍珍;MTDH/AEG-1在肝癌靶向性肺轉(zhuǎn)移中的作用和分子機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2011年

4 薛群;人胎盤(pán)源間充質(zhì)樣干細(xì)胞生物學(xué)特性及移植治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2004年

5 許霞;PAI-1在肺泡上皮細(xì)胞炎癥因子表達(dá)和炎癥細(xì)胞趨化中作用的研究[D];山東大學(xué);2009年

6 鞏宏偉;CCR4拮抗劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性評(píng)價(jià)[D];吉林大學(xué);2012年

7 周玉;HBV感染病人肝臟組織中IP-10的表達(dá)與HBx誘導(dǎo)其表達(dá)的分子機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2010年

8 吳秋玲;β1整合素對(duì)淋巴瘤細(xì)胞增殖、遷移和藥物敏感性的影響及姜黃素的調(diào)節(jié)作用[D];華中科技大學(xué);2006年

9 侯慧媛;骨髓來(lái)源細(xì)胞在脈絡(luò)膜新生血管發(fā)生發(fā)展中的作用及其治療潛能[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

10 劉登群;骨髓來(lái)源細(xì)胞在體內(nèi)的多向分化潛能及其向小腸上皮細(xì)胞分化機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2009年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王帥;MHV-3誘導(dǎo)的暴發(fā)型肝衰竭小鼠模型中NK細(xì)胞趨化機(jī)制的研究[D];華中科技大學(xué);2012年

2 劉振嘉;人C5a受體與金黃色葡萄球菌分泌趨化抑制蛋白的相互作用以及翻譯后酪氨酸硫化修飾的重要意義[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

3 侯曉燕;再生障礙性貧血患者CX3CR1介導(dǎo)的T細(xì)胞趨化和黏附功能異常[D];山東大學(xué);2013年

4 王志松;五組趨化軸在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向大鼠缺血區(qū)心肌遷移過(guò)程中的趨化作用比較[D];蘇州大學(xué);2013年

5 王漢偉;調(diào)控T淋巴細(xì)胞CD147表達(dá)對(duì)單核細(xì)胞的趨化及MMP-9分泌的影響[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2011年

6 李俊霞;蛋白酶體抑制劑和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞趨化能力影響的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

7 魏冬;T淋巴細(xì)胞表達(dá)CD147對(duì)單核細(xì)胞趨化和分泌MMP-9的影響[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2011年

8 宋戈;趨化因子CXCL10在小鼠暴發(fā)型肝衰竭中對(duì)NK細(xì)胞作用的研究[D];華中科技大學(xué);2010年

9 盧俊;兒童骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞體外對(duì)T細(xì)胞和造血干細(xì)胞的作用及移植治療造血損傷的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2005年

10 葉志堅(jiān);CD4~+IL-17~+輔助性T淋巴細(xì)胞在肺腺癌胸膜轉(zhuǎn)移的惡性胸腔積液中上調(diào)及其浸潤(rùn)機(jī)制[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2010年

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本文編號(hào)：1501794