本文關(guān)鍵詞：C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠模型的MNU驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

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【摘要】：目的:建立國(guó)內(nèi)用于藥物臨床前安全評(píng)價(jià)致癌性實(shí)驗(yàn)替代方法的C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠模型,并通過(guò)甲基亞硝基脲(Nmethyl-N-nitrosourea,MNU)進(jìn)行初步驗(yàn)證。方法:C57-ras轉(zhuǎn)基因雄性小鼠與BALB/c雌性小鼠雜交,子代通過(guò)PCR進(jìn)行基因型檢測(cè),獲得C57-ras轉(zhuǎn)基因和野生型小鼠。實(shí)驗(yàn)設(shè)定2個(gè)劑量,75 mg·kg-1MNU和150 mg·kg-1MNU單次腹腔注射給藥,共5個(gè)組,其中75 mg·kg-1MNU設(shè)3個(gè)組:(1)轉(zhuǎn)基因小鼠MNU組;(2)野生型小鼠溶媒組;(3)野生型小鼠MNU組;150 mg·kg-1MNU設(shè)2個(gè)組:(1)轉(zhuǎn)基因小鼠MNU組;(2)野生型小鼠MNU組。其中溶媒組給予同等體積檸檬酸緩沖液,給藥后觀(guān)察29周,觀(guān)察動(dòng)物一般癥狀、生存率、腫物出現(xiàn)時(shí)間及大體剖檢觀(guān)察并進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。結(jié)果:75 mg·kg-1MNU給藥組小鼠生存率高于150 mg·kg-1MNU。75 mg·kg-1MNU給藥后誘發(fā)C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生淋巴瘤;150 mg·kg-1MNU給藥后誘發(fā)C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生淋巴瘤、肺臟腺瘤和直腸纖維肉瘤。野生型動(dòng)物溶媒組和野生型動(dòng)物MNU組均無(wú)腫瘤發(fā)生。結(jié)論:初步驗(yàn)證了自主建立的C57-ras轉(zhuǎn)基因小鼠模型,該模型是臨床前藥物安全性評(píng)價(jià)致癌性實(shí)驗(yàn)快速替代實(shí)驗(yàn)候選模型之一。
【作者單位】： 中國(guó)食品藥品檢定研究院;國(guó)家藥物安全評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)中心;國(guó)家嚙齒類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種子中心;
【關(guān)鍵詞】： C-ras轉(zhuǎn)基因小鼠 甲基亞硝基脲 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn) 致癌性實(shí)驗(yàn)
【基金】：國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)(No.2008ZX09305)資助
【分類(lèi)號(hào)】：R-332
【正文快照】： 1997年ICH S1B指南要求致癌性評(píng)價(jià)可在大鼠中進(jìn)行長(zhǎng)期致癌性實(shí)驗(yàn),此外還需加上小鼠的1.5~2年致癌性實(shí)驗(yàn),或一個(gè)短期或中期嚙齒類(lèi)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)替代小鼠1.5~2年的致癌實(shí)驗(yàn),包括嚙齒類(lèi)基因修飾小鼠模型,例如ras H2轉(zhuǎn)基因小鼠模型(轉(zhuǎn)入人原癌基因c-Ha-ras)、p53+/-基因敲除小鼠模型

【共引文獻(xiàn)】

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1 周舒雅;左琴;劉u&蘇;胡培麗;呂建軍;楊艷偉;張，

本文編號(hào)：809414