本文關(guān)鍵詞：奧氮平在SD大鼠主動(dòng)口服模型中的藥代動(dòng)力學(xué)研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景:奧氮平作為主流的非典型抗精神病藥物之一,通過作用大腦中的多巴胺和五羥色胺受體治療認(rèn)知障礙,陰、陽(yáng)性精神病等疾病。然而,長(zhǎng)期服用奧氮平會(huì)使病人產(chǎn)生肥胖、糖尿病、胰島素抵抗、高血脂癥等一系列副作用疾病,影響病人的生活質(zhì)量和對(duì)藥物的耐受性。多年來,研究人員們針對(duì)奧氮平的體內(nèi)作用機(jī)制進(jìn)行了大量研究。許多研究利用動(dòng)物模型類似于人的特性對(duì)奧氮平的分子機(jī)制進(jìn)行探索,并揭示了部分過程。其中注射和灌胃是奧氮平大鼠模型的兩種主要給藥方式。但是,這兩種給藥方式很可能對(duì)大鼠造成壓力波動(dòng)甚至是生理傷害,從而影響研究結(jié)果,這類問題在長(zhǎng)期給藥實(shí)驗(yàn)中特別明顯。此外,臨床奧氮平的主要服藥方式是口服,大鼠模型中不同于臨床給藥所方式產(chǎn)生的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetic,PK)參數(shù)的區(qū)別也很大,極有可能會(huì)給奧氮平的研究結(jié)果帶來各方面的影響和偏差。因此,模擬奧氮平臨床服藥方式的主動(dòng)口服大鼠模型應(yīng)運(yùn)而生,該模型通過訓(xùn)練大鼠主動(dòng)吞服奧氮平,減少外界因素對(duì)大鼠造成的干擾和傷害,使研究能夠獲得單純的奧氮平作用變化機(jī)制。體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究是設(shè)計(jì)和優(yōu)化動(dòng)物模型的關(guān)鍵,盡管已有研究運(yùn)用奧氮平主動(dòng)口服大鼠模型獲得了一些機(jī)制研究的結(jié)論,但是現(xiàn)有研究報(bào)道尚無針對(duì)奧氮平主動(dòng)口服大鼠模型的體內(nèi)PK過程的研究,也就沒有數(shù)據(jù)能明確證明該模型對(duì)奧氮平臨床狀態(tài)模擬的有效性和優(yōu)越性。此外,一些奧氮平分子機(jī)制研究結(jié)果由于大鼠模型給藥方式和給藥劑量的不同而顯示出了差異性的研究結(jié)果,這說明藥物劑量和單日給藥次數(shù)的選擇也是構(gòu)建良好動(dòng)物模型時(shí)需要特別關(guān)注的。目的:1、模擬奧氮平臨床主要服藥方式,構(gòu)建奧氮平主動(dòng)口服大鼠模型,對(duì)單多次給藥狀態(tài)下的主動(dòng)口服大鼠模型進(jìn)行PK研究。2、優(yōu)化奧氮平主動(dòng)口服大鼠模型,確定最佳的臨床模擬給藥劑量和服藥間隔,盡可能的模擬臨床奧氮平治療狀態(tài)下的體內(nèi)PK過程和藥物作用狀態(tài),減少其他干擾對(duì)奧氮平分子機(jī)制的影響,獲得盡可能單純的奧氮平作用過程,證明該模型對(duì)奧氮平臨床狀態(tài)模擬的有效性和優(yōu)越性,使該模型適用于奧氮平藥理和副作用研究。方法:1、建立檢測(cè)大鼠體內(nèi)奧氮平濃度的HPLC方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證;2、運(yùn)用該HPLC檢測(cè)法對(duì)模型大鼠血漿,肝臟和大腦(各功能核團(tuán))中的奧氮平濃度進(jìn)行檢測(cè);3、運(yùn)用PK統(tǒng)計(jì)軟件DAS對(duì)獲得的奧氮平濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行PK參數(shù)計(jì)算;4、通過RT-q PCR技術(shù)檢測(cè)奧氮平主要靶受體D2和5-HT2C的轉(zhuǎn)錄水平變化。結(jié)果:1.大鼠血漿,肝臟和大腦中奧氮平濃度檢測(cè)的HPLC方法學(xué)研究。奧氮平和內(nèi)標(biāo)2-萘酚的專屬性良好,保留時(shí)間為15.4和20.2 min。奧氮平在大鼠血漿、肝臟和大腦這三種組織中的標(biāo)準(zhǔn)曲線R20.99,符合檢測(cè)要求,回收率均在85%~115%之間,批間、批內(nèi)精密度均小于15%,批間、批內(nèi)準(zhǔn)確度均在100±10%以內(nèi),穩(wěn)定性變異系數(shù)小于10%。結(jié)果證明本分析方法符合我國(guó)和FDA藥典對(duì)生物樣品測(cè)定的要求,在檢測(cè)SD大鼠血漿、大腦和肝臟中奧氮平濃度時(shí)準(zhǔn)確、可靠,適用于奧氮平在SD大鼠體內(nèi)的含量測(cè)定。2.主動(dòng)口服大鼠模型中,奧氮平單次給藥的PK研究。急性研究顯示,6 mg/kg/day給藥濃度下的奧氮平在大鼠的血漿、肝臟和大腦中存在著相似的吸收代謝規(guī)律。給藥后15 min即可在三種組織中檢測(cè)到奧氮平濃度,其在血漿、大腦和肝臟中的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(T max)均在0.75 h左右,藥峰濃度(C max)分別為298.80 ng/m L、1285.5 ng/g和3055.85 ng/g,半衰期(t1/2)依次為3.35、5.68和6.76 h。此外,不同的給藥濃度也在大鼠體內(nèi)表現(xiàn)出了接近的T max和t1/2:1mg/kg/day和3 mg/kg/day給藥濃度下,奧氮平的T max均在0.75 h左右;t1/2分別為3.32 h和3.69 h,與6 mg/kg/day給藥濃度下的T max和t1/2接近.。1mg/kg/day和3 mg/kg/day給藥濃度下的C max依次檢測(cè)為134.88 ng/m L和192.67 ng/m L。3.主動(dòng)口服大鼠模型中,奧氮平多次給藥的PK研究。3 mg/kg/day(t.i.d)給藥濃度下,奧氮平在SD大鼠血漿中的T max為11.33 h,C max為141.04 ng/m L,t1/2為3.46 h。該模型的C max介于1、3 mg/kg/day單次給藥模型的血漿C max之間,t1/2則與單次給藥模型接近,T max則由于奧氮平的蓄積顯示在最后一次給藥之后。本模型盡可能的降低了血藥濃度的C max值,同時(shí)增加了奧氮平在大鼠體內(nèi)的吸收過程,延長(zhǎng)了奧氮平在大鼠體內(nèi)的滯留時(shí)間,成功模擬了臨床奧氮平血藥濃度穩(wěn)態(tài)。4.多次給藥大鼠模型中,奧氮平組織濃度分布和受體轉(zhuǎn)錄水平研究。3 mg/kg/day(t.i.d)主動(dòng)給藥大鼠模型中,奧氮平在肝臟中的濃度最高,為2145ng/g。而奧氮平在不同大腦核團(tuán)的濃度區(qū)別很大,濃度從大到小依次是Cg、海馬、CPu、小腦、Arc-VMH、Acb、腦干和PFC。轉(zhuǎn)錄水平檢測(cè)結(jié)果顯示,在奧氮平的作用下,5-HT2C和D2這兩個(gè)基因的m RNA表達(dá)量,在海馬體和CPu中均下調(diào)(P0.05)。結(jié)論:本課題通過模擬臨床奧氮平主要服藥方式(口服),構(gòu)建奧氮平主動(dòng)口服大鼠模型,并對(duì)該模型進(jìn)行單、多次給藥的PK研究,獲得了3 mg/kg/day(t.i.d.)主動(dòng)口服給藥大鼠優(yōu)化模型。該優(yōu)化模型在模擬臨床奧氮平作用狀態(tài)上具備模擬有效性和優(yōu)越性,不僅可以模擬臨床主要服藥方式,也盡可能的模擬臨床奧氮平治療濃度下的體內(nèi)PK過程和藥物作用狀態(tài),減少其他干擾對(duì)奧氮平分子機(jī)制的影響,該優(yōu)化模型能夠適用于奧氮平長(zhǎng)、短期給藥實(shí)驗(yàn)。針對(duì)優(yōu)化模型的組織濃度分布檢測(cè),尤其是大腦各區(qū)域核團(tuán)的濃度分布數(shù)據(jù),為以后的奧氮平研究提供了數(shù)據(jù)基礎(chǔ),也許可為部分研究提供提示作用。
【關(guān)鍵詞】：奧氮平 主動(dòng)口服大鼠模型 藥物代謝動(dòng)力學(xué) HPLC RT-PCR
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R965;R-332
【目錄】：

• 摘要6-9
• Abstract9-12
• 第一章 綜述12-22
• 1.1 非典型抗精神病藥物12-13
• 1.2 非典型抗精神病藥物--奧氮平13-14
• 1.3 奧氮平機(jī)制研究中的動(dòng)物模型14-20
• 1.3.1 經(jīng)典大鼠研究模型15-16
• 1.3.2 微量泵給藥模型16-17
• 1.3.3 奧氮平主動(dòng)口服模型17-18
• 1.3.4 優(yōu)勢(shì)模型和存在的問題18-20
• 1.4 課題的提出20-22
• 第二章 大鼠體內(nèi)奧氮平濃度測(cè)定方法的建立與驗(yàn)證22-38
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料22-23
• 2.1.1 主要試劑22
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物22
• 2.1.3 實(shí)驗(yàn)儀器22-23
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法23-28
• 2.2.1 主要溶液的配制23-24
• 2.2.2 大鼠飼養(yǎng)24
• 2.2.3 大鼠組織的獲取和處理24-25
• 2.2.4 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制25
• 2.2.5 色譜條件25-26
• 2.2.6 專屬性考察26
• 2.2.7 線性范圍的考察26-27
• 2.2.8 精密度和準(zhǔn)確度的考察27
• 2.2.9 提取回收率的考察27
• 2.2.10 穩(wěn)定性的考察27-28
• 2.2.11 檢測(cè)限的考察28
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果28-35
• 2.3.1 專屬性28-29
• 2.3.2 線性29-32
• 2.3.3 精密度與準(zhǔn)確度32-33
• 2.3.4 提取回收率33-34
• 2.3.5 穩(wěn)定性34
• 2.3.6 檢測(cè)限34-35
• 2.4 討論35-36
• 2.5 小結(jié)36-38
• 第三章 奧氮平在主動(dòng)口服大鼠模型中的藥-時(shí)曲線和PK參數(shù)研究38-52
• 3.1 奧氮平糖丸的生物利用度考察38-43
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)材料38
• 3.1.2 實(shí)驗(yàn)方法38-40
• 3.1.3 結(jié)果40-42
• 3.1.4 小結(jié)42-43
• 3.2 奧氮平單次給藥主動(dòng)口服大鼠模型的藥-時(shí)曲線和PK參數(shù)研究43-49
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)材料43
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法43-44
• 3.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果44-47
• 3.2.4 討論47-48
• 3.2.5 小結(jié)48-49
• 3.3 奧氮平多次給藥主動(dòng)口服模型的藥-時(shí)曲線和PK參數(shù)研究49-52
• 3.3.1 實(shí)驗(yàn)材料49
• 3.3.2 實(shí)驗(yàn)方法49
• 3.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果49-50
• 3.3.4 討論50-51
• 3.3.5 小結(jié)51-52
• 第四章 奧氮平在多次給藥主動(dòng)口服模型中的組織濃度分布和主要受體的轉(zhuǎn)錄水平研究52-62
• 4.1 實(shí)驗(yàn)材料52-53
• 4.1.1 主要試劑52
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物52
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)儀器52-53
• 4.2 實(shí)驗(yàn)方法53-57
• 4.2.1 大腦區(qū)域核團(tuán)獲取方法53
• 4.2.2 RT-qPCR檢測(cè)方法53-55
• 4.2.3 所用引物55-56
• 4.2.4 多次給藥方案和樣品獲取方法56
• 4.2.5 組織濃度分布檢測(cè)56
• 4.2.6 大腦核團(tuán)基因表達(dá)改變水平檢測(cè)56-57
• 4.3 結(jié)果57-58
• 4.3.1 組織濃度分布57
• 4.3.2 奧氮平對(duì)D_2和 5-HT_2C表達(dá)水平的作用57-58
• 4.4 討論58-61
• 4.4.1 肝臟濃度58
• 4.4.2 大腦各核團(tuán)濃度58-61
• 4.4.3 D_2和 5-HT_2C mRNA水平的變化61
• 4.5 小結(jié)61-62
• 第五章 總結(jié)和展望62-64
• 5.1 全文總結(jié)62-63
• 5.2 展望與不足63-64
• 參考文獻(xiàn)64-70
• 致謝70-72
• 碩士期間發(fā)表論文和獎(jiǎng)勵(lì)情況72

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  本文關(guān)鍵詞：奧氮平在SD大鼠主動(dòng)口服模型中的藥代動(dòng)力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：435931