本文關(guān)鍵詞：低分子量肝素凝膠對瘙癢模型小鼠的作用及藥動學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本文以低分子量肝素為研究對象,通過L9(34)正交試驗設(shè)計優(yōu)化處方并制備低分子量肝素凝膠,考察其經(jīng)皮給藥后對蛋白酶活化受體2激動劑SLIGRL-NH2引起小鼠瘙癢的作用,以及探討經(jīng)皮給藥后在大鼠局部皮膚和血液中藥物動力學(xué)特征。本文主要研究內(nèi)容以及研究結(jié)果有以下幾個方面:1.優(yōu)化低分子量肝素凝膠處方選用L9(34)正交試驗設(shè)計,采用體外透皮試驗得到不同處方12 h累積滲透量,作為評估指標,優(yōu)化低分子量肝素凝膠處方。根據(jù)正交試驗結(jié)果得到最佳處方:低分子量肝素3%、月桂氮?酮5%、卡波姆1.5%,3個因素對累積滲透量的影響比較結(jié)果:低分子量肝素對凝膠透皮滲透量影響最大,其次是月桂氮?酮,最后是卡波姆。通過考察最佳處方凝膠劑體外透皮試驗,結(jié)果顯示其12 h累積滲透量平均為(142.23±4.60)μg,與初始9個處方結(jié)果相比其12 h累積滲透量最高。2.考察微透析技術(shù)對低分子量肝素的體內(nèi)外回收率影響通過體外增量法、減量法考察流速對線性探針低分子量肝素回收率的影響及體外減量法考察低分子量肝素濃度對線性探針回收率的影響。減量法考察流速、低分子量肝素濃度對線性探針體內(nèi)回收率的影響。體內(nèi)、體外回收率試驗結(jié)果表明,經(jīng)增量法和減量法測定的線性探針回收率基本一致;灌流速度越小,低分子量肝素回收率越大,且線性探針的回收率不受低分子量肝素濃度影響。減量法考察線性探針體內(nèi)回收率穩(wěn)定性,當線性探針的灌流速度為2μL·min-1時,8小時回收率的變化基本保持穩(wěn)定,線性探針平均回收率為(60.42±3.78)%。本研究結(jié)果提示,微透析技術(shù)可以用于低分子量肝素凝膠經(jīng)皮給藥SD大鼠皮膚藥動學(xué)研究。3.微透析技術(shù)探討低分子量肝素凝膠經(jīng)皮給藥SD大鼠皮膚藥代動力學(xué)特征SD大鼠腹部脫毛后24 h,于大鼠腹部皮下埋入線性探針,線性探針透析膜上方皮膚處給予0.2 g低分子量肝素凝膠(含600 Anti FXa IU低分子量肝素),每30min取一次透析液樣品,連續(xù)采集12 h。經(jīng)檢測和計算得到大鼠皮膚低分子量肝素濃度—時間數(shù)據(jù),采用非房室模型計算大鼠皮膚低分子量肝素藥動學(xué)參數(shù):低分子量肝素凝膠經(jīng)皮給藥后,皮下藥物濃度達峰時間(Tmax)為270 min、皮下最大藥物濃度(Cmax)是(4.40±0.54)IU·m L-1、T1/2為(137.04±87.98)min、AUC0-t為(911.76±330.69)IU·m L-1·min、MRT0-t為(322.67±40.94)min。4.低分子量肝素凝膠經(jīng)皮給藥SD大鼠血液中藥代動力學(xué)特征SD大鼠腹部脫毛后24 h,經(jīng)皮給予含藥600 Anti FXa IU低分子量肝素凝膠,于給藥前1 h、給藥后1、2、4、5、6、8、9、10、12 h剪尾取血,血液經(jīng)過處理后獲得血漿,采用Coatest Heparin試劑盒檢測大鼠血漿內(nèi)低分子量肝素濃度。根據(jù)得到大鼠血液內(nèi)低分子量肝素濃度—時間數(shù)據(jù),采用非房室模型計算大鼠血液內(nèi)低分子量肝素藥動學(xué)參數(shù):低分子量肝素凝膠經(jīng)皮給藥后,血液內(nèi)藥物濃度達峰時間(Tmax)為540 min、皮下最大藥物濃度(Cmax)是(2.23±0.40)IU·m L-1、T1/2為(294.99±183.74)min、AUC0-t為(110.59±212.41)IU·m L-1·min、MRT0-t為(422.48±52.96)min。5.小鼠瘙癢模型驗證低分子量肝素抑制瘙癢藥效32只BALB/c小鼠隨機分成四組:對照組、模型組、地塞米松乳膏組、低分子量肝素凝膠組,每組8只,分別在脫毛部位給予空白凝膠、空白凝膠、復(fù)方醋酸地塞米松乳膏和低分子量肝素凝膠各0.1 g,2次/日×3日,最后一次給藥后2 h,除對照組小鼠用藥局部皮內(nèi)注射生理鹽水外,其余3組小鼠皮內(nèi)注射PAR-2激動劑SLIGRL-NH2,攝像機拍攝記錄小鼠搔抓行為,觀察并記錄皮內(nèi)注射后30 min內(nèi)小鼠的搔抓次數(shù)。結(jié)果顯示,模型組小鼠搔抓次數(shù)比對照組增多(P0.05);復(fù)方醋酸地塞米松乳膏組小鼠搔抓次數(shù)比模型組小鼠減少(P0.05);低分子量肝素凝膠組小鼠搔抓次數(shù)比模型組和地塞米松乳膠組小鼠均減少(P0.05)。由此可知,低分子量肝素凝膠能減輕PAR-2激動劑SLIGRL-NH2引起的瘙癢,在此模型中其抗瘙癢作用優(yōu)于地塞米松乳膏。
【關(guān)鍵詞】：低分子量肝素 經(jīng)皮給藥 蛋白酶活化受體2 瘙癢 微透析 藥代動力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R965;R-332
【目錄】：

• 摘要7-9
• Abstract9-12
• 前言12-15
• 第一部分 低分子量肝素凝膠處方優(yōu)化及體外透皮特征研究15-22
• 一、實驗材料15
• （一）試劑15
• （二）儀器15
• （三）動物15
• 二、實驗方法15-18
• （一）建立PBS中LMWH含量測定方法15-17
• （二）LMWH凝膠制備方法17
• （三）正交試驗設(shè)計與驗證試驗17-18
• （四）LMWH凝膠體外經(jīng)皮滲透實驗18
• （五）LMWH凝膠最佳處方體外經(jīng)皮滲透驗證試驗18
• （六）數(shù)據(jù)分析18
• 三、實驗結(jié)果18-21
• （一）正交試驗設(shè)計與結(jié)果18-21
• （二）LMWH凝膠最佳處方體外經(jīng)皮滲透驗證試驗結(jié)果21
• 四、討論21-22
• 第二部分 低分子量肝素凝膠經(jīng)皮給藥后大鼠皮膚藥動學(xué)研究22-33
• 一、實驗材料22
• （一）試劑22
• （二）儀器22
• （三）動物22
• 二、實驗方法22-26
• （一）建立PBS中LMWH含量測定方法22-24
• （二）微透析體外LMWH回收率考察24-25
• （三）微透析體內(nèi)LMWH回收率考察25-26
• （四）微透析LMWH凝膠給藥方案26
• （五）數(shù)據(jù)分析26
• 三、實驗結(jié)果26-31
• （一）線性探針體外LMWH回收率實驗26-28
• （二）線性探針體內(nèi)LMWH回收率實驗28-29
• （三）線性探針體內(nèi)LMWH回收率的穩(wěn)定性29-30
• （四）LMWH凝膠經(jīng)皮給藥后大鼠皮膚LMWH藥時曲線30
• （五）大鼠LMWH凝膠經(jīng)皮給藥后皮膚藥動學(xué)參數(shù)30-31
• 四、討論31-33
• 第三部分 低分子量肝素凝膠經(jīng)皮給藥后大鼠血液藥動學(xué)研究33-39
• 一、實驗材料33
• （一）試劑33
• （二）儀器33
• （三）動物33
• 二、實驗方法33-36
• （一）實驗方法33-34
• （二）測定原理34
• （三）系列LMWH標準溶液的配制34-35
• （四）樣品處理35
• （五）測定步驟35
• （六）數(shù)據(jù)分析35-36
• 三、實驗結(jié)果36-38
• （一）建立血漿中LMWH含量檢測方法36-37
• （二）LMWH凝膠經(jīng)皮給藥后大鼠血液中LMWH藥時曲線37
• （三）大鼠經(jīng)皮給藥后血液LMWH藥動學(xué)參數(shù)37-38
• 四、討論38-39
• 第四部分 低分子量肝素凝膠對瘙癢模型小鼠的作用39-43
• 一、實驗材料39
• （一）試劑39
• （二）儀器39
• （三）動物39
• 二、實驗方法39-40
• （一）構(gòu)建瘙癢小鼠模型與分組、給藥39-40
• （二）瘙癢行為學(xué)分析40
• （三）統(tǒng)計學(xué)處理40
• 三、LMWH凝膠對瘙癢模型小鼠搔抓行為的影響40-42
• 四、討論42-43
• 全文總結(jié)43-44
• 參考文獻44-47
• 綜述 蛋白酶活化受體2生物學(xué)效應(yīng)及其相關(guān)靶點藥物研究進展47-61
• 參考文獻56-61
• 在讀期間科研成果61-62
• 致謝62

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本文編號：428309