人類疾病動物模型是指生物醫(yī)學研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物,是基礎和臨床研究的紐帶。通過構建疾病動物模型研究基因的功能進而揭示疾病發(fā)生的機制,有助于藥物篩選和藥效評價的開展以及疾病診斷技術和治療手段的發(fā)展等。人類疾病動物模型在醫(yī)學研究領域里發(fā)揮著重大作用。人類墨蝶呤還原酶缺乏癥是SPR基因突變導致的一種常染色體隱性遺傳病。該病在新生兒遺傳病篩查中不易被發(fā)現(xiàn)且易被誤診為其它疾病,從而錯失最佳治療時間。此外,臨床上對該疾病的治療手段過于單一,無法完全滿足病患個體多樣性的治療需求,為該疾病的臨床發(fā)現(xiàn)和治療帶來了極大困難。因此對人類墨蝶呤還原酶缺乏癥仍需進行深入研究,以期發(fā)現(xiàn)便于確診的新指標和開發(fā)出更廣譜、高效的藥物。家蠶具有遺傳背景清晰、體型適中、易于飼養(yǎng)、生命周期短、繁殖率高等優(yōu)點,其與人類基因組同源率達58%,且有許多人類疾病相關的同源基因,因此家蠶具有作為人類疾病動物模型的潛力。本研究以家蠶lem突變體為研究對象,探究其能否作為人類墨蝶呤還原酶缺乏癥的動物模型。取得的研究結果如下:1.墨蝶呤還原酶缺乏癥致病基因SPR的系統(tǒng)發(fā)生分析為了解SPR基因在人類和常見模式動物間的保守性,... 

【文章來源】：西南大學重慶市 211工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

BH4合成和代謝通路[103]

甲雙胍時能夠顯著提高家蠶的葡萄糖耐受能力。研究者們通過這種方式構建出家蠶高血脂模型并用于 II 型糖尿病治療藥物的評估和篩查[145]。2015 年王璐通過堵塞家蠶吐絲孔，阻止絲腺中蛋白質外分泌，構建出家蠶高蛋白血癥模型，并發(fā)現(xiàn)家蠶絲腺退化延緩可能與自噬作用啟動延遲有關[146]。除此，還有一些文獻報道家蠶突變體具有作為人類疾病模型的潛力。2012 年Fujii T 等發(fā)現(xiàn)青熟油蠶（oa）是 BmHPS5 基因突變導致，其人類同源基因 HPS5 是海-普綜合征的致病基因[147]。2013 年 Tabunoki H 等報道家蠶 p 油蠶（op）的帕金森病蛋白 7 基因（PARK7/DJ-I）表達量下調導致體內尿酸水平降低，與帕金森病臨床特征相似[148]。2018 年 Tong 等通過定位克隆發(fā)現(xiàn)白化蠶（al）是 BmPTPS 基因突變導致，且通過相關基因表達分析和回復實驗等結果表明該突變體可能是一種潛在的 BH4 缺乏型苯丙酮尿癥動物模型[149]。家蠶還可用于藥物篩選，已有家蠶病原細菌感染模型、病原真菌感染模型和抗生素藥物篩選模型等[150-152]。目前的研究為家蠶作為疾病模式動物提供了重要的參考價值，也為利用家蠶解析人類疾病的致病機制和開發(fā)治療藥物提供重要的理論依據(jù)。

圖 3.1 SPR 基因進化樹分析Figure 3.1 The phylogenetic tree of SPR gene2 家蠶 lem 突變體的 BmSPR 基因克隆和序列比對分析人類墨蝶呤還原酶缺乏癥是由于 SPR 基因突變導致。為探究家蠶 lem 突mSPR 基因是否發(fā)生突變，我們在 NCBI 和 SilkDB 數(shù)據(jù)庫中搜索 BmSPRGIBMGA009104-TA），發(fā)現(xiàn)其是單外顯子基因，CDS 序列全長 801bp，編碼基酸（圖 3.2）。我們利用 Primer5.0 軟件設計引物克隆 cDNA 序列，再將得到的序列和 NCBI 上提交的序列進行比對。測序結果如圖 3.3 和 3.4 所 0 為 NCBI 中 BmSPR 基因的 CDS 序列，序列 1 和 2 為菌液樣本測序結異序列未完全顯示。結果顯示，家蠶 lem 突變體的 BmSPR 基因發(fā)生點突變，T 堿基變成 A 堿基 密碼子變成 TAA 終止密碼子，導致翻譯提前終止，編碼的碳端缺失 5 個氨基

【參考文獻】：
期刊論文
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博士論文
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碩士論文
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本文編號：3592519