內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress,ERS）是真核細(xì)胞普遍存在的應(yīng)激–防御機(jī)制。ERS狀態(tài)下,細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response,UPR）增強(qiáng)對(duì)未折疊蛋白的折疊和對(duì)錯(cuò)誤折疊蛋白的降解,以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常生理功能。一些引發(fā)ERS的刺激也會(huì)誘發(fā)細(xì)胞自噬。自噬作為真核細(xì)胞保守的降解機(jī)制,可通過加快錯(cuò)誤折疊蛋白的降解,降低ERS水平,是繼UPR之外幫助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)的另一重要角色。研究表明,ERS及其伴隨的細(xì)胞自噬與很多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而,ERS如何引發(fā)細(xì)胞自噬,自噬如何反饋調(diào)節(jié)ERS,UPR與細(xì)胞自噬如何關(guān)聯(lián),這些問題并未得到詳細(xì)的探討和闡釋。因此,該文對(duì)ERS和細(xì)胞自噬的關(guān)系及其關(guān)聯(lián)機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的闡明和開發(fā)新的治療策略提供依據(jù)。 

【文章來源】：中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào). 2020,42(08)CSCD

【文章頁數(shù)】：12 頁

【部分圖文】：

自噬體形成過程(根據(jù)參考文獻(xiàn)[33]修改)

蛋白質(zhì)折疊是一個(gè)需氧耗能過程,缺氧會(huì)降低蛋白質(zhì)的折疊能力,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中積聚大量的未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白,引發(fā)ERS。PERK-eIF2α-ATF4信號(hào)通路介導(dǎo)的自噬激活是細(xì)胞應(yīng)對(duì)低氧刺激的主要適應(yīng)機(jī)制。腫瘤細(xì)胞生存環(huán)境嚴(yán)重缺氧時(shí),PERK途徑中的ATF4和CHOP被激活,ATF4直接結(jié)合到LC3啟動(dòng)子區(qū)上調(diào)LC3的表達(dá),CHOP上調(diào)ATG5的基因表達(dá),促進(jìn)自噬的發(fā)生[54-55]。另有研究發(fā)現(xiàn),在低氧狀態(tài)下,SK-N-SH神經(jīng)母細(xì)胞瘤通過IRE1α募集TRAF2和ASK,磷酸化JNK使其活化,進(jìn)而磷酸化Bcl-2,導(dǎo)致Bcl-2與Beclin-1解離,引發(fā)自噬,幫助腫瘤細(xì)胞存活�？梢�,低氧通過ERS誘導(dǎo)自噬的信號(hào)機(jī)制并不唯一,可能與具體的組織器官代謝方式及缺氧程度有關(guān)。通常情況下,低氧誘導(dǎo)ERS激活的自噬對(duì)細(xì)胞起保護(hù)作用。自噬能夠降解積聚的錯(cuò)誤折疊蛋白來減輕ERS,同時(shí),自噬回收降解受損細(xì)胞器和聚集的蛋白質(zhì)為細(xì)胞生存提供營(yíng)養(yǎng),這非常有利于血管閉塞后細(xì)胞的存活[74]。研究發(fā)現(xiàn),在嚴(yán)重缺氧情況下,ATF4誘導(dǎo)的自噬可防止乳腺癌細(xì)胞死亡[55]。但是也有研究表明,低氧誘導(dǎo)ERS激活的自噬對(duì)細(xì)胞具有損害作用,在缺氧狀態(tài)下,適度的自噬對(duì)神經(jīng)元的存活和功能至關(guān)重要,異常激活的自噬會(huì)對(duì)神經(jīng)元造成損傷。在小鼠缺血缺氧模型中,LC3-II水平顯著升高,海馬神經(jīng)元大量死亡,而自噬調(diào)節(jié)基因ATG7缺陷的小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞的死亡減少[75]。然而,ERS誘導(dǎo)的自噬是否直接導(dǎo)致了神經(jīng)元死亡,自噬對(duì)細(xì)胞生存和死亡的調(diào)控節(jié)點(diǎn)如何界定,目前并不清楚。這些不同的研究結(jié)果可能與自噬的誘導(dǎo)因素和細(xì)胞所處的環(huán)境有關(guān)。腫瘤組織由于其癌細(xì)胞高速增殖和代謝旺盛,細(xì)胞內(nèi)是一個(gè)相對(duì)缺氧的環(huán)境,如何有效調(diào)控腫瘤細(xì)胞的ERS和自噬活性,使其不但能特異誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,同時(shí)又不損傷正常細(xì)胞?這將是利用自噬和低氧誘導(dǎo)的ERS進(jìn)行腫瘤防治的關(guān)鍵。有待于更深入、具體的ERS激活自噬、UPR與自噬關(guān)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制的挖掘和闡明。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬——疾病防治的新靶標(biāo)[J]. 李赫寧,李蘭芳,陳臨溪.  中國(guó)藥理學(xué)通報(bào). 2015(03)



本文編號(hào)：3592592