內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress,ERS）是真核細胞普遍存在的應激–防御機制。ERS狀態(tài)下,細胞會啟動未折疊蛋白反應（unfolded protein response,UPR）增強對未折疊蛋白的折疊和對錯誤折疊蛋白的降解,以恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正常生理功能。一些引發(fā)ERS的刺激也會誘發(fā)細胞自噬。自噬作為真核細胞保守的降解機制,可通過加快錯誤折疊蛋白的降解,降低ERS水平,是繼UPR之外幫助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復穩(wěn)態(tài)的另一重要角色。研究表明,ERS及其伴隨的細胞自噬與很多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。然而,ERS如何引發(fā)細胞自噬,自噬如何反饋調(diào)節(jié)ERS,UPR與細胞自噬如何關聯(lián),這些問題并未得到詳細的探討和闡釋。因此,該文對ERS和細胞自噬的關系及其關聯(lián)機制進行綜述,以期為相關疾病發(fā)病機制的闡明和開發(fā)新的治療策略提供依據(jù)。 

【文章來源】：中國細胞生物學學報. 2020,42(08)CSCD

【文章頁數(shù)】：12 頁

【部分圖文】：

自噬體形成過程(根據(jù)參考文獻[33]修改)

蛋白質(zhì)折疊是一個需氧耗能過程,缺氧會降低蛋白質(zhì)的折疊能力,導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中積聚大量的未折疊或錯誤折疊蛋白,引發(fā)ERS。PERK-eIF2α-ATF4信號通路介導的自噬激活是細胞應對低氧刺激的主要適應機制。腫瘤細胞生存環(huán)境嚴重缺氧時,PERK途徑中的ATF4和CHOP被激活,ATF4直接結合到LC3啟動子區(qū)上調(diào)LC3的表達,CHOP上調(diào)ATG5的基因表達,促進自噬的發(fā)生[54-55]。另有研究發(fā)現(xiàn),在低氧狀態(tài)下,SK-N-SH神經(jīng)母細胞瘤通過IRE1α募集TRAF2和ASK,磷酸化JNK使其活化,進而磷酸化Bcl-2,導致Bcl-2與Beclin-1解離,引發(fā)自噬,幫助腫瘤細胞存活。可見,低氧通過ERS誘導自噬的信號機制并不唯一,可能與具體的組織器官代謝方式及缺氧程度有關。通常情況下,低氧誘導ERS激活的自噬對細胞起保護作用。自噬能夠降解積聚的錯誤折疊蛋白來減輕ERS,同時,自噬回收降解受損細胞器和聚集的蛋白質(zhì)為細胞生存提供營養(yǎng),這非常有利于血管閉塞后細胞的存活[74]。研究發(fā)現(xiàn),在嚴重缺氧情況下,ATF4誘導的自噬可防止乳腺癌細胞死亡[55]。但是也有研究表明,低氧誘導ERS激活的自噬對細胞具有損害作用,在缺氧狀態(tài)下,適度的自噬對神經(jīng)元的存活和功能至關重要,異常激活的自噬會對神經(jīng)元造成損傷。在小鼠缺血缺氧模型中,LC3-II水平顯著升高,海馬神經(jīng)元大量死亡,而自噬調(diào)節(jié)基因ATG7缺陷的小鼠海馬神經(jīng)元細胞的死亡減少[75]。然而,ERS誘導的自噬是否直接導致了神經(jīng)元死亡,自噬對細胞生存和死亡的調(diào)控節(jié)點如何界定,目前并不清楚。這些不同的研究結果可能與自噬的誘導因素和細胞所處的環(huán)境有關。腫瘤組織由于其癌細胞高速增殖和代謝旺盛,細胞內(nèi)是一個相對缺氧的環(huán)境,如何有效調(diào)控腫瘤細胞的ERS和自噬活性,使其不但能特異誘導腫瘤細胞死亡,同時又不損傷正常細胞?這將是利用自噬和低氧誘導的ERS進行腫瘤防治的關鍵。有待于更深入、具體的ERS激活自噬、UPR與自噬關聯(lián)信號傳導機制的挖掘和闡明。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬——疾病防治的新靶標[J]. 李赫寧,李蘭芳,陳臨溪.  中國藥理學通報. 2015(03)



本文編號：3592592