OPG/RANKL/RANK：聯(lián)系骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶
發(fā)布時間：2021-06-14 08:31
機體的骨組織細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互影響,使骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)間建立起諸多聯(lián)系。NF-k B受體活化因子配體不僅調(diào)控骨骼和免疫器官的發(fā)育,而且在骨骼的自身免疫性疾病中起重要作用。文章簡要介紹骨骼系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能,闡述骨代謝與免疫系統(tǒng)之間的相互調(diào)控作用,重點論述骨保護(hù)素/核因子k B受體活化因子配體/核因子k B受體活化因子（OPG/RANKL/RANK）系統(tǒng)作為紐帶聯(lián)系骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的功能。
【文章來源】：自然雜志. 2020,42(02)
【文章頁數(shù)】：6 頁
【部分圖文】：
T細(xì)胞與骨骼系統(tǒng)間的相互作用
RANKL又稱腫瘤壞死因子配體超家族成員-11(tumor necrosis factor ligand superfamily m e m b e r-1 1,T N F S F-1 1)、骨保護(hù)素配體(osteoprotegerin ligand,OPGL)，是一個Ⅱ型跨膜蛋白，主要在成骨細(xì)胞/間質(zhì)細(xì)胞、激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞等表面表達(dá)。RANKL可與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或破骨細(xì)胞表面的受體RANK結(jié)合，使TRAFs(該家族包含TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7)募集。TRAF6激活下游信號如MAPK、JNK、NF-k B等，促進(jìn)NFATc1的表達(dá)。RANK還可以通過誘導(dǎo)c-Fos，激活轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物AP-1，進(jìn)而促進(jìn)NFATc1的表達(dá)[6]。NFATc1能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞特異性基因如抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)、降鈣素受體(calcitonin receptor,CTR)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metallo-proteinase 9,MMP9)和組織蛋白酶K(cathepsin K,CTSK)等的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、融合等相關(guān)基因的表達(dá)，來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化成熟，發(fā)揮骨吸收功能，進(jìn)而影響骨代謝(圖2)。T細(xì)胞、B細(xì)胞和成骨細(xì)胞等可分泌RANKL，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或破骨細(xì)胞表面的受體RANK結(jié)合后，使TRAF6募集激活下游信號，促進(jìn)NFATc1向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而使與破骨細(xì)胞分化、融合相關(guān)的基因高表達(dá)，達(dá)到調(diào)節(jié)骨吸收的作用。OPG是RANKL的可溶性誘餌受體，可抑制RANKL與RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的形成和活性。除了M-CSF和RANKL所涉及的激活破骨細(xì)胞分化的信號通路外，免疫受體酪氨酸基活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)協(xié)同刺激信號對骨內(nèi)環(huán)境的維持也是必需的。研究表明，缺乏ITAM銜接子Fc受體共同亞單位(Fc receptor common g subunit,FcRg)和DNAX活化蛋白(DNAX associated protein,DAP)12的小鼠由于OC分化能力受損且骨吸收受阻，出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨硬化病[30]。Fc Rg和DAP12能與破骨細(xì)胞前體上的多種免疫受體結(jié)合，如FcRg能與Fc受體、破骨細(xì)胞相關(guān)受體(osteoclast-associated receptor,OSCAR)、配對免疫球蛋白受體A(paired immunoglobulin receptor A,PIR-A)等結(jié)合，DAP12能與髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM-2)、髓樣Dap-12相關(guān)凝集素(myeloid Dap-12 associated lectin,MDL-1)、唾液酸結(jié)合免疫球蛋白型凝集素15(sialic acidbinding immunoglobulin-type lectin15,Siglec-15)等結(jié)合[31]。結(jié)合后通過磷脂酶C活化鈣信號，激活鈣離子通道，誘導(dǎo)NFATc1的表達(dá)，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的生成。另外，主要的免疫細(xì)胞如活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞等，可分泌RANKL通過RANKL/RANK通路或分泌炎性細(xì)胞因子影響骨吸收。成骨細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等分泌的OPG作為RANKL的誘餌受體，負(fù)調(diào)節(jié)RANKL的促破骨細(xì)胞形成作用，也參與調(diào)節(jié)骨吸收。當(dāng)骨代謝發(fā)生異常時，促炎細(xì)胞因子的分泌增加，如TNF-a、IL-1b等，激活免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加劇了骨損傷。在此過程中，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)發(fā)揮了聯(lián)系骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶作用。
本文編號：3229450
【文章來源】：自然雜志. 2020,42(02)
【文章頁數(shù)】：6 頁
【部分圖文】：
T細(xì)胞與骨骼系統(tǒng)間的相互作用
RANKL又稱腫瘤壞死因子配體超家族成員-11(tumor necrosis factor ligand superfamily m e m b e r-1 1,T N F S F-1 1)、骨保護(hù)素配體(osteoprotegerin ligand,OPGL)，是一個Ⅱ型跨膜蛋白，主要在成骨細(xì)胞/間質(zhì)細(xì)胞、激活的T細(xì)胞、B細(xì)胞等表面表達(dá)。RANKL可與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或破骨細(xì)胞表面的受體RANK結(jié)合，使TRAFs(該家族包含TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7)募集。TRAF6激活下游信號如MAPK、JNK、NF-k B等，促進(jìn)NFATc1的表達(dá)。RANK還可以通過誘導(dǎo)c-Fos，激活轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物AP-1，進(jìn)而促進(jìn)NFATc1的表達(dá)[6]。NFATc1能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞特異性基因如抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRAP)、降鈣素受體(calcitonin receptor,CTR)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metallo-proteinase 9,MMP9)和組織蛋白酶K(cathepsin K,CTSK)等的表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、融合等相關(guān)基因的表達(dá)，來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化成熟，發(fā)揮骨吸收功能，進(jìn)而影響骨代謝(圖2)。T細(xì)胞、B細(xì)胞和成骨細(xì)胞等可分泌RANKL，與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞或破骨細(xì)胞表面的受體RANK結(jié)合后，使TRAF6募集激活下游信號，促進(jìn)NFATc1向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，從而使與破骨細(xì)胞分化、融合相關(guān)的基因高表達(dá)，達(dá)到調(diào)節(jié)骨吸收的作用。OPG是RANKL的可溶性誘餌受體，可抑制RANKL與RANK的結(jié)合，從而抑制破骨細(xì)胞的形成和活性。除了M-CSF和RANKL所涉及的激活破骨細(xì)胞分化的信號通路外，免疫受體酪氨酸基活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)協(xié)同刺激信號對骨內(nèi)環(huán)境的維持也是必需的。研究表明，缺乏ITAM銜接子Fc受體共同亞單位(Fc receptor common g subunit,FcRg)和DNAX活化蛋白(DNAX associated protein,DAP)12的小鼠由于OC分化能力受損且骨吸收受阻，出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨硬化病[30]。Fc Rg和DAP12能與破骨細(xì)胞前體上的多種免疫受體結(jié)合，如FcRg能與Fc受體、破骨細(xì)胞相關(guān)受體(osteoclast-associated receptor,OSCAR)、配對免疫球蛋白受體A(paired immunoglobulin receptor A,PIR-A)等結(jié)合，DAP12能與髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM-2)、髓樣Dap-12相關(guān)凝集素(myeloid Dap-12 associated lectin,MDL-1)、唾液酸結(jié)合免疫球蛋白型凝集素15(sialic acidbinding immunoglobulin-type lectin15,Siglec-15)等結(jié)合[31]。結(jié)合后通過磷脂酶C活化鈣信號，激活鈣離子通道，誘導(dǎo)NFATc1的表達(dá)，調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的生成。另外，主要的免疫細(xì)胞如活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞等，可分泌RANKL通過RANKL/RANK通路或分泌炎性細(xì)胞因子影響骨吸收。成骨細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等分泌的OPG作為RANKL的誘餌受體，負(fù)調(diào)節(jié)RANKL的促破骨細(xì)胞形成作用，也參與調(diào)節(jié)骨吸收。當(dāng)骨代謝發(fā)生異常時，促炎細(xì)胞因子的分泌增加，如TNF-a、IL-1b等，激活免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加劇了骨損傷。在此過程中，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)發(fā)揮了聯(lián)系骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的紐帶作用。
本文編號：3229450
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