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UPR-IRE1α 信號軸經(jīng)由p38 MAPK通路干預(yù)肌纖維免疫特性

發(fā)布時(shí)間:2021-03-25 04:17
  背景:骨骼肌細(xì)胞呈現(xiàn)免疫學(xué)特性,主動參與局部免疫應(yīng)答。它們能夠通過主要組織相容性復(fù)合物呈遞抗原,并能夠分泌可溶性肌細(xì)胞因子,這些分子以促炎或抗炎方式主動參與損傷肌組織修復(fù)再生過程以及炎性肌病的病理過程。了解骨骼肌細(xì)胞免疫學(xué)特性有助于確定肌損傷與炎性肌病的新治療靶點(diǎn)。非折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded Protein Responses,UPR)是一種適應(yīng)性反應(yīng),旨在恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)。研究表明UPR的功能超出了其傳統(tǒng)認(rèn)定功能,并與其他功能相交叉,如先天免疫和抗原呈遞。UPR也被認(rèn)為參與骨骼肌的修復(fù)再生過程,并調(diào)節(jié)肌肉的重塑。那么,炎性刺激誘發(fā)的肌纖維UPR是否直接影響肌纖維自身的免疫特征?具體由哪些UPR通路參與對肌纖維免疫功能的調(diào)節(jié)?目前尚無相關(guān)的研究報(bào)道。目的分析急性肌損傷誘導(dǎo)的炎性環(huán)境以及體外炎性刺激對肌組織和肌細(xì)胞內(nèi)UPR的影響;明確UPR對體外炎性刺激誘導(dǎo)的肌細(xì)胞免疫表型的影響并進(jìn)一步分析UPR影響肌細(xì)胞免疫表型的機(jī)制。方法采用qRT-PCR等分析心臟毒素(cardiotoxin,CTX)誘導(dǎo)的急性肌損傷以及體外炎性刺激與肌細(xì)胞UPR-IRE1α軸活化的相關(guān)性;應(yīng)... 

【文章來源】:南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】:108 頁

【學(xué)位級別】:博士

【部分圖文】:

UPR-IRE1α 信號軸經(jīng)由p38 MAPK通路干預(yù)肌纖維免疫特性


圖1.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的啟動機(jī)制??Figure?1.?The?mechanism?of?ER?stress??

標(biāo)尺,肌內(nèi)注射,中央核,肌細(xì)胞


?第一章急性損傷以及體外炎性刺激導(dǎo)致肌細(xì)胞內(nèi)UPR被激活???環(huán)節(jié)。我們采用廣泛被報(bào)道的脛骨前肌肌內(nèi)注射CTX的方法構(gòu)建肌損傷小鼠模??型,H&E染色和免疫熒光Lamiriin2a染色觀察肌肉的損傷程度。結(jié)果顯示(圖??1-1):?CTX肌內(nèi)注射4天時(shí),肌細(xì)胞細(xì)胞膜遭到破壞、正常結(jié)構(gòu)消失,局部大??量細(xì)胞核聚集,表明組織細(xì)胞溶解、潰變,局部淋巴細(xì)胞滲出明顯;CTX肌內(nèi)??注射7天時(shí),大量聚集的細(xì)胞核明顯減少,中央核細(xì)胞增多,表明損傷組織內(nèi)??淋巴細(xì)胞滲出減少,再生肌細(xì)胞増多,肌組織進(jìn)入修復(fù)再生期;CTX肌內(nèi)注射??10天時(shí),少量出現(xiàn)聚集的細(xì)胞核,中央核細(xì)胞較10天時(shí)增大,表明滲出的淋巴??細(xì)胞大部分己消失,肌細(xì)胞進(jìn)一步修復(fù);CTX肌內(nèi)注射14天時(shí),聚集的細(xì)胞核??基本消失,中央核細(xì)胞進(jìn)一步增大,且部分己成熟為周邊核細(xì)胞,表明損傷肌??組織炎癥滲出己消失,且組織基本完成修復(fù)。以上結(jié)果表明:采用CTX?(50?pL,??5(Hlg/mL)肌內(nèi)注射可以成功制備急性肌損傷模型,在此基礎(chǔ)上可以進(jìn)行后續(xù)實(shí)??驗(yàn)。??d0?d4?d7?dlO?d?14??

肌損傷,肌組織


?博士學(xué)位論文???則在7天時(shí)顯著升高,之后下降至正常水平。采用蛋白免疫印跡(western?blot)??檢測肌損傷后4天、7天、10天、丨4天脛骨前肌蛋白提取物中ATF6、p-IREla??和p-eIF2a。結(jié)果顯示(圖1-3):損傷后4天,ATF6a明顯上調(diào),其上調(diào)趨勢持??續(xù)至7天,隨后下調(diào)至14天恢復(fù)正常水平;p-eIF2a、p-IREl在損傷后呈上調(diào)趨??勢,至7天和10天時(shí)與非損傷組有明顯差異,14天時(shí),與非損傷組相比呈現(xiàn)升??高趨勢但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以上結(jié)果表明:UPR在急性肌損傷過程中可活化,且??隨著再生修復(fù)過程的完成而逐漸減退。??22-?■?ATF4??Oday?4day?7day?lOday?<?9?ATF6??


本文編號:3099009

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