目的膽酸鹽作為體內(nèi)重要的內(nèi)源性物質(zhì),具有非常廣泛的生物學(xué)活性,參與體內(nèi)多種生理和病理過程,其作為信號(hào)分子與核受體包括法尼醇X受體（FXR）、G蛋白偶聯(lián)膽酸鹽受體（TGR5）、孕烷X受體（PXR）、組成型雄甾烷受體（CAR）等結(jié)合,在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)下游的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體等功能蛋白的基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控,且相互之間形成信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò),以維持體內(nèi)物質(zhì)代謝平衡及機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)�，F(xiàn)研究表明,膽酸鹽對(duì)其自身、葡萄糖和脂類等的代謝平衡均發(fā)揮核心調(diào)控作用,其體內(nèi)代謝紊亂是導(dǎo)致機(jī)體生理環(huán)境改變乃至誘發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積、糖尿病尤其是2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的關(guān)鍵因素。此外,膽酸鹽在不同的生理?xiàng)l件和病理進(jìn)程中,其濃度和組成存在明顯差異,利用此特點(diǎn),有望實(shí)現(xiàn)對(duì)相關(guān)疾病的早期診斷和分型。然而,目前有關(guān)膽酸鹽與相關(guān)疾病之間的關(guān)聯(lián)性尚未完全闡明,仍需要進(jìn)行多方面的研究。為此,本論文以大/小鼠為研究對(duì)象,基于膽酸鹽及其相關(guān)信號(hào)通路,探究膽囊摘除后的生理?xiàng)l件改變情況下,以及雌激素紊亂型肝內(nèi)膽汁淤積和2型糖尿病的疾病條件下,機(jī)體內(nèi)膽酸鹽的變化及其機(jī)制,并以此為基礎(chǔ),探討膽酸鹽代謝紊亂與上述疾病發(fā)生和轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系... 

【文章來源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：152 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１－３體內(nèi)介導(dǎo)膽酸鹽代謝平衡的“肝－腸軸”和“肝－腎軸”??Ｆｉｇ．?１－３?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ??

的具體機(jī)制有待更進(jìn)一步的研究和明確［Ｕ１］。??除肝腸ＦＸＲ外，胰島ｐ細(xì)胞中亦存在ＦＸＲ的表達(dá)，且胰腺中有膽酸鹽如??ＣＤＣＡ的存在，其激活ＦＸＲ后可促進(jìn)胰島素的分泌（見圖１－４）。ＢａｒｂａｒａＲｅｎｇａ??等以小鼠為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)，胰腺中的膽酸鹽可通過激活胰島Ｐ細(xì)胞中的Ｆｘｒ，促??進(jìn)糖促胰島素分泌過程（ｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ?ｉｎｓｕｌｉｎ?ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ，ＧＳＩＳ），從而增加??胰島素的分泌以發(fā)揮降糖作用［７６］。然而，有關(guān)胰島Ｐ細(xì)胞中ＦＸＲ信號(hào)通路調(diào)控??葡萄糖代謝的研究，尚處于初級(jí)階段。??１．２．?２膽酸鹽－ＴＧＲ５信號(hào)通路對(duì)葡萄糖代謝的調(diào)控??ＴＧＲ５是連接膽酸鹽對(duì)葡萄糖和脂類以及機(jī)體能量代謝調(diào)控關(guān)系的關(guān)鍵核??受體，其在肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞以及腸道、肌肉、脂肪等細(xì)胞中均有表達(dá)，且各部??位ＴＧＲ５相關(guān)的激活對(duì)直接或間接降低體內(nèi)葡萄糖水平均有積極作用。其中，??膽酸鹽含量豐富且ＴＧＲ５高表達(dá)的腸道部位以及胰島素分泌主要部位胰腺中的??ＴＧＲ５相關(guān)信號(hào)通路，對(duì)機(jī)體葡萄糖代謝的調(diào)控發(fā)揮關(guān)鍵作用（見圖１－４）。??腸道中ＴＧＲ５主要在結(jié)腸上皮細(xì)胞基底側(cè)膜高表達(dá)

的變化與機(jī)制；（２）膽囊摘除后體內(nèi)膽酸鹽濃度、比例及其相關(guān)信號(hào)通路（核??受體、代謝酶酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體）基因表達(dá)的晝夜節(jié)律性變化與機(jī)制。具體研宄方案??見下圖２－１：??Ｉ?￣￣Ｉ???Ｓｈａｍ－ｏｐｅｒａｔｉｏｎ?Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ??１?１??Ｉ?２?ｗｅｅｋｓ???Ｉ?￣?｜?????ｆ???ｆ＇?ｚ＾—ｎ?Ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ?ｏｎ?ｂｉｌｅ??ｏ＇?＂?＾?＾?ａｃｉｄｓ?ａｓ?ｗｅｌｌ?ａｓ?ｒｅｌｅｖａｎｔ?ｅｎｚｙｍｅｓ??Ｃ?名目?Ｓ?ａ?５?Ｉ?ａｎｄ?ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ??２?Ｉ?■？?＝?＾?，?＝?ｋ．?＾????ｊｒ?ｖ?／??善?Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ?＾?ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ?＾?ＲＴ－ｑＰＣＲ?＾?ＢｌｏｔＨｎｕ??（Ｔｏｔａｌ?ＢＡｓ）?Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ?￣ｍＲＮＡ￣?￣Ｐｒｏｔｅｉｎ￣??ｒｚ￣?ＢＡｓ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??ｉ?Ｐ？ｏ１?）?￣￣?＾?＾——＾?——＾??Ｆｘｒ，?Ｐｘｒ，?Ｓｈｐ，?Ｆｇｆｌ５，?Ｃｙｐ７ａｌ，??／Ｊ?Ｃｙｐ３ａｌｌ，?Ｎｔｅｐ，?Ｏａｔｐ２，?Ｂｓｅｐ，??「?二?Ｍｒｐ２，?Ａｓｂｔ，?Ｏｓｔａ，?Ｏｓｔｐ??Ｉ?１?，?？?：一＾?ｆ??、??ｙ?７Ｐ＼Ｉ，?ｌＡｌＶｆ，?７Ａ�。郑欤�?ｌＰｉＶｌ?［?ｍＲＮＡ?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?１?＾?＾?Ｎ??｜?２４?ｈ?Ｃｉｒｃａｄｉａｎ?ＫｈｖｔｈｍｓＶ?ｐ??Ｔｈ＜？?ｌｎｆ

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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本文編號(hào)：2939305