研究背景:乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）感染是嚴重影響人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。全世界有超過3.5億人成為慢性HBV攜帶者。這一人群有更高的肝硬化和肝癌發(fā)病風險,每年超過100萬人因此死亡�；颊呱钯|(zhì)量下降,預期壽命縮短。臨床上治療慢性HBV感染的藥物主要有兩大類:一類為抗病毒治療藥物,如核苷類藥物;另一類為免疫治療藥物,如α-干擾素（IFN-α）。這些治療藥物存在種類少、高耐藥、低耐受、難以徹底清除病毒、停藥后易復發(fā)、不良反應多等諸多問題。接種乙型肝炎疫苗（HepB）是當前防控HBV感染最好的方法。我國自從1992年實施新生兒HepB預防接種策略以來成效顯著,兒童乙肝發(fā)病率、HBV攜帶率有了明顯的下降。但HepB應用中,一些不足也暴露出來�，F(xiàn)有HepB為重組亞單位疫苗,免疫原性弱,需要添加鋁佐劑。鋁佐劑HepB需要進行三次免疫才能誘導產(chǎn)生有效的預防效果,耗時長、操作不利、易出現(xiàn)漏種。這在一定程度上限制了其有效推廣。并且,鋁佐劑HepB僅能夠誘導體液免疫,誘導特異性抗體的產(chǎn)生。接種現(xiàn)有鋁佐劑HepB尚有大約5-10%的人群不能有效產(chǎn)生抗體,仍然存在高HB... 

【文章來源】：山東大學山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：博士

【部分圖文】：

抗原特異性免疫應答示憊圖

抗原特異性免疫應答的啟動需要以下幾方面信號。第一信號由ＡＰＣｓ，主要??為樹突狀細胞（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ?ｃｅｌｌｓ，?ＤＣｓ），對抗原進行捕獲、加工處理后，通過主要??組織相容性復合體（ｍａｊｏｒ?ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ?ｃｏｍｐｌｅｘ，?ＭＨＣ）分子與Ｔ細胞受體（Ｔ??ｃｅｌｌ?ｒｅｃｅｐｔｏｒ，?ＴＣＲ）結(jié)合提供。第二信號為ＤＣｓ表面共刺激分子與Ｔ細胞的相應??受體結(jié)合提供。二者缺一不可。此外，ＩＬ－１２、ＩＬ－４、ＩＦＮ－ｙ等促炎細胞因子作為??第三信號對免疫應答的類型、強度也具有重要影響。而且，這些促炎細胞因子能??夠防ｌｈ免疫耐受、細胞凋亡，并能夠影響免疫記憶形成［１０，?１１］。ＰＡＭＰｓ被固有??免疫細胞表面的ＰＲＲｓ識別（信號０），促進ＡＰＣｓ的激活，增強共刺激分子和細??胞因子的表達，提高獲得性免疫應答水平。對這一概念進行進一步拓展后，組織??受到損傷時釋放的內(nèi)源性危險相關分子模式（Ｄａｎｇｅｒ?ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ?ｍｏｌｅｃｕｌａｒ??ｐａｔｔｅｒｎｓ，?ＤＡＭＰｓ），如哺乳動物ＤＮＡ、ＲＮＡ、熱休克蛋白、ａ－干擾素、〖１介素??－１（３、ＣＤ－４０Ｌ和透明質(zhì)酸酶分解產(chǎn)物等，可以作為信號０激活固有免疫細胞，促??進固有免疫及獲得性免疫應答［４］。（圖２）??

１．３．?ＰＲＲｓ??ＰＲＲｓ主要包括Ｔｏｌｌ樣受體（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ?ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，?ＴＬＲｓ）、Ｃ－型凝集素受體??（Ｃ－ｔｙｐｅ?ｌｅｃｔｉｎ?ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，?ＣＬＲｓ）、ＲＩＧ－Ｉ?樣受體（ＲＩＧ－Ｉ?ｌｉｋｅ?ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，?ＲＬＲｓ）、??ＮＯＤ?樣受體（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ?ｂｉｎｄｉｎｇ?ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ?ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ?ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＮＬＲｓ）及??細胞質(zhì)ＤＮＡ傳感器（ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ信號通路）［１９，?２０］。ＰＲＲｓ識別的ＰＡＭＰｓ是??病原體中區(qū)別于宿主細胞的、高度保守的非特異性結(jié)構(gòu)，包括病原體核酸、細菌??細胞壁和表面組分、多糖類化合物等。ＰＲＲｓ激動劑通常來源于ＰＡＭＰｓ或者類似??結(jié)構(gòu)化合物。例如，ＬＰＳ，作為ＴＬＲ４配體，能夠促進產(chǎn)生強烈的Ｔｈｌ型免疫應??答，增強抗體的產(chǎn)生。單磷酰脂質(zhì)Ａ?（ＭＰＬ）是革蘭陰性沙門氏菌ＬＰＳ提取物??的脫毒產(chǎn)物，與鋁鹽混合形成ＡＳ０４佐劑，能夠募集ＤＣｓ到達注射部位，促進??ＤＣｓ成熟和增強抗原誘導Ｔｈｌ免疫應答，已在歐洲批準用于ＨＢＶ、ＨＰＶ疫苗［２１］。??

【參考文獻】：
期刊論文
[1]乙型肝炎疫苗的研究新進展[J]. 陳永紅,陳小麗.  免疫學雜志. 2012(03)
[2]HBV DNA vaccine with adjuvant cytokines induced specific immune responses against HBV infection[J]. De-Wei Du Zhan-Sheng Jia Guang-Yu Li Yong-Ying Zhou Department of Infectious Diseases,Tangdu Hospital,Fourth Military Medical University,Xi’an 710038,Shaanxi Province,China.  World Journal of Gastroenterology. 2003(01)



本文編號：2913214