目的:研究冷刺激誘導建立的弱精子癥模型大鼠HPA軸與HPT軸功能改變,探討其生殖生物學意義。方法:取28只SPF級性成熟雄性SD大鼠隨機分為正常對照組(N組,12只)與冷刺激組(C組,16只)。造模結(jié)束前對大鼠一般情況包括精神狀態(tài)、體重、核心體溫、尿量等進行檢測。23周后通過精子功能的評定篩選弱精子癥大鼠并建立弱精子癥組(CA組),同時取外周血清、HPA軸、HPT軸相關(guān)組織;ELISA法和放射免疫法測定各組大鼠外周血清HPA、HPT軸相關(guān)激素水平,并在光鏡下觀察HPA軸和HPT軸相關(guān)組織形態(tài)學改變。結(jié)果:與N組相比,CA組大鼠反應遲鈍,活動能力降低,夾尾試驗評分顯著降低,核心體溫及尿量升高,差異顯著(P0.05)。血清激素結(jié)果表現(xiàn)為CA組EPI顯著升高,T3/T4比值亦顯著升高,差異均具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。光鏡下可見N組各組織形態(tài)正常,與N組相比,CA組下丘腦室旁核神經(jīng)細胞增生,排列紊亂;垂體細胞水腫,血竇不明顯,嗜酸性細胞增多;腎上腺以皮、髓質(zhì)水腫改變?yōu)橹?甲狀腺濾泡萎縮,上皮細胞增生。結(jié)論:冷刺激誘導建立的弱精子癥大鼠模型可發(fā)生HPA軸功能改變,呈現(xiàn)慢性應激反應現(xiàn)象,提示,HPA軸功能改變參與該模型弱精子癥的的發(fā)生發(fā)展過程。
【部分圖文】：

光鏡下各組垂體HE染色結(jié)果

冷環(huán)境可顯著降低哺乳動物生殖機能[8]，目前，冷環(huán)境誘導的大鼠模型的研究中普遍認為，冷刺激可顯著降低大鼠附睪尾精子活力。究其原因，有學者認為是由短期冷環(huán)境暴露使能量自生殖發(fā)育轉(zhuǎn)移至代謝優(yōu)先引起生殖抑制[6]，或是因冷水浸泡導致的睪丸、附睪抗氧化失衡而削弱精子功能[9]，亦或是冷水浸泡引發(fā)急、慢性應激反應激活凋亡途徑干擾生殖機能[4]。然而，雖然冷環(huán)境暴露與冷水浸泡都通過增加血管收縮、代謝熱產(chǎn)生和增加交感神經(jīng)活動發(fā)揮作用，但研究表明，浸入5℃的水中可能會在數(shù)小時內(nèi)危及生命，而暴露于0至5℃的冷環(huán)境中可存活數(shù)天[10]。由此可見，冷刺激干預方式的不同，弱精子癥的發(fā)展過程或結(jié)局可能存在一定差別，同時環(huán)境因素帶來的影響更為長久且廣泛。本研究前期通過4±0.5℃冷環(huán)境刺激23周后成功建立弱精子癥大鼠模型，精子活力、精子活率均顯著降低，較好的擬合了弱精子癥的發(fā)病機理。目前關(guān)于冷刺激如何誘導產(chǎn)生弱精子癥的研究較少，其發(fā)病機制尚無較為系統(tǒng)的闡述，因此，通過多角度研究冷刺激誘導產(chǎn)生的弱精子癥機制研究便尤為重要。圖4 光鏡下各組甲狀腺HE染色結(jié)果

圖3 光鏡下各組腎上腺HE染色結(jié)果目前的研究中認為，處于慢性應激的大鼠具有以下表現(xiàn)：（1）行為模式改變，包括活動能力降低等抑郁樣表現(xiàn)[11]。（2)HPA軸激活。此外，有研究報道，慢性應激反應還可引起大鼠核心體溫（肛溫）升高[12]，痛覺遲鈍[13]及體重降低。本研究結(jié)果中大鼠的一般情況可以反應出模型組大鼠存在反應遲鈍（痛閾降低）、倦怠少動（喜扎堆、尾部懸掛時反應、探索行為減少）、肛溫增加等慢性應激反應改變。此外，本研究通過檢測各組大鼠外周血清中HPA軸及HPT軸相關(guān)激素含量發(fā)現(xiàn)，CA組EPI顯著升高（P<0.05),CORT雖然較N組明顯升高，但經(jīng)統(tǒng)計學處理后，可見組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），可能和樣本含量有一定的關(guān)系，同時可見NA在CA組與N組織間亦無顯著性差異（P>0.05）；甲狀腺功能相關(guān)激素變化也無顯著性差異（P>0.05）。HPA軸受下丘腦室旁核調(diào)控，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素作用于垂體，啟動應激狀態(tài)下一系列內(nèi)分泌改變。除此之外，HPT軸相關(guān)激素同樣參與應激反應時機體的全身性反應[14]，與N組相比，CA組下丘腦室旁核可見神經(jīng)細胞增值及形態(tài)發(fā)生改變，同時垂體中嗜堿性細胞的減少，與N組相比，CA組腎上腺束狀帶可見空泡變性，網(wǎng)狀帶較N組增寬且充血，髓質(zhì)水腫；甲狀腺上皮呈立方上皮略增厚，部分膠質(zhì)排空明顯。結(jié)果表明，該模型屬于由冷刺激引發(fā)的冷應激性大鼠模型，同時，腎上腺功能的紊亂與該模型中大鼠弱精子癥的發(fā)生密切相關(guān)。關(guān)于HPT軸而言，雖CA組甲狀腺功能相關(guān)激素含量無明顯差異，但甲狀腺形態(tài)改變說明CA組甲狀腺濾泡分泌較為活躍。機體內(nèi)所有T4及20%T3由甲狀腺濾泡產(chǎn)生，而大部分T3由T4轉(zhuǎn)化而來。研究報道[6]嚙齒動物暴露于冷環(huán)境T3水平急性應激期顯著增高，慢性應激期降低。因此，本研究結(jié)果中，CA組較N組的T3升高，T4降低未見顯著性差異可能與冷刺激時間長短及樣本含量有關(guān)。但T3/T4較N組顯著升高，具體原因可能和T3向T4轉(zhuǎn)變增多相關(guān)[6]，提示，該模型甲狀腺功能亦發(fā)生一定改變，并且甲狀腺功能改變在冷刺激誘導的大鼠弱精子癥模型形成過程中也發(fā)揮一定作用。腎上腺作為內(nèi)分泌腺，不僅產(chǎn)生鹽皮質(zhì)激素及少量雄激素，而且通過調(diào)節(jié)分泌產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素（CORT）、EPI成為應激反應時的主要內(nèi)分泌腺[15]。同時，HPA軸與HPG軸可分泌相關(guān)激素產(chǎn)生相互作用[16,17]。而在前期的研究中，該模型大鼠黃體生成素、卵泡刺激素水平降低，這與國外研究的應激大鼠模型結(jié)果一致[18]，因此，我們認為應激反應在該模型大鼠弱精子癥的形成過程中發(fā)揮首要作用，并由此影響大鼠神經(jīng)-內(nèi)分泌整體功能改變。
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本文編號：2890009