�？刹《�11型屬于小RNA病毒科,腸道病毒屬,是B族腸道病毒中的一個(gè)重要血清型.�？刹《�11型可導(dǎo)致兒童和青少年腦炎和腦膜炎等疾病,在嬰兒和新生兒中導(dǎo)致重癥感染甚至致命的病例也時(shí)有報(bào)道.此外,埃可病毒11型還多次在新生兒和嬰幼兒群體中引起暴發(fā)性感染,如2019年中國廣東省發(fā)生的院內(nèi)感染暴發(fā)事件,造成了19例新生兒的感染和5例死亡,嚴(yán)重威脅人類健康和公共衛(wèi)生安全. CD55是20世紀(jì)90年代初發(fā)現(xiàn)的部分�？刹《镜奈绞荏w,該受體可以幫助病毒吸附在細(xì)胞表面,但并不能介導(dǎo)病毒完成完整的入侵過程.我們?cè)?019年的研究中,發(fā)現(xiàn)了人新生兒Fc受體(neonatal Fc receptor, FcRn)是B族腸道病毒的通用脫衣殼受體,并以�？刹《�6型為例解析了病毒入侵機(jī)制.本研究利用冷凍電子顯微鏡技術(shù),解析了�？刹《�11型在入侵過程中不同pH條件下各階段的病毒顆粒結(jié)構(gòu),以及病毒與兩受體的復(fù)合物,共10個(gè)原子或近原子水平高分辨率冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu),并結(jié)合表面等離子共振(surface plasmon resonance, SPR)和脂質(zhì)體模擬試驗(yàn)等分子水平試驗(yàn),系統(tǒng)地闡述了�？刹《�11型利用CD55和FcRn"雙受體系統(tǒng)"入侵細(xì)胞的分子機(jī)制.埃可病毒11型利用其VP2、VP3結(jié)構(gòu)域與吸附受體CD55的3、4兩個(gè)短同源重復(fù)(short consensus repeat, SCR)結(jié)構(gòu)域結(jié)合,結(jié)合后病毒顆粒不發(fā)生變構(gòu).病毒與脫衣殼受體Fc Rn結(jié)合之后,開始發(fā)生變構(gòu),并可在脂質(zhì)體膜的輔助作用下釋放遺傳物質(zhì)完成脫衣殼.與�？刹《�6型不同的是,�？刹《�11型結(jié)合FcRn之后在中性條件下即可起始變構(gòu).本項(xiàng)研究解析了重要病原埃可病毒11型侵染細(xì)胞的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),并進(jìn)一步完善了非囊膜病毒的"雙受體"入侵模型.
【部分圖文】：

FcRn和CD55可以與埃可病毒11型的病毒顆粒直接結(jié)合.表面等離子共振(SPR)方法檢測(cè)可溶性FcRn胞外段蛋白與�？刹《�11型的病毒顆粒在pH 7.4(a)和pH 5.5(b)條件下的相互作用,結(jié)合KD值如圖所示.表面等離子共振(SPR)方法檢測(cè)可溶性CD55胞外段蛋白與�？刹《�11型的病毒顆粒在p H 7.4(c)和pH 5.5(d)條件下的相互作用,結(jié)合KD值如圖所示

A-顆粒在pH 7.4樣品中結(jié)構(gòu)分辨率為2.53?,pH5.5樣品中為2.63?.這兩者之間在結(jié)構(gòu)上無明顯區(qū)別與完整病毒顆粒相比,A-顆粒的表面會(huì)更加松散,這使得病毒顆粒的直徑比成熟顆粒略有增加.A-顆粒中,VP4蛋白缺失,并且VP1蛋白N端的1～59個(gè)氨基酸也看不到明顯的電子密度,但病毒顆粒內(nèi)部還可以看到密度,證明病毒顆粒內(nèi)部的遺傳物質(zhì)尚未釋放.同�？刹《�11型-FcRn復(fù)合物相同,A-顆粒中“峽谷區(qū)”底部的位置也丟失了“口袋因子”,但在該部位的變構(gòu)程度要大于埃可病毒11型-FcRn復(fù)合物.空殼病毒同樣在兩種pH的樣品中均存在且無明顯區(qū)別.我們?cè)敿?xì)解析了pH 7.4和pH 5.5樣品中空殼病毒結(jié)構(gòu),分辨率為3.18和3.4?.同樣的,空殼病毒中也缺失了VP4蛋白和VP1蛋白N端部分氨基酸.但在空殼病毒中,病毒顆粒內(nèi)部的核酸和蛋白已經(jīng)被釋放,只剩殘余的衣殼部分.同樣地,空殼病毒中也丟失了“口袋因子”.從�？刹《�11型完整病毒顆粒,病毒-FcRn復(fù)合物,A-顆粒,到空殼病毒.經(jīng)過這一系列結(jié)構(gòu)的解析,我們通過原子/近原子水平的高分辨率冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu),解析了病毒整個(gè)脫衣殼過程中具代表性的中間態(tài)結(jié)構(gòu),詳細(xì)分析了病毒脫衣殼過程中完整的形態(tài)變化過程:�？刹《�11型完整病毒顆粒與脫衣殼受體FcRn的結(jié)合,使得病毒VP1蛋白“峽谷區(qū)”底部的脂質(zhì)分子“口袋因子”釋放.“口袋因子”的釋放打破了病毒的穩(wěn)態(tài),使得病毒VP4蛋白和VP1蛋白的N端釋放,形成A-顆粒.在此過程中,也由于VP1的變構(gòu),A-顆粒病毒不再與FcRn受體結(jié)合.A-顆粒本身是脫衣殼的中間態(tài),并不是穩(wěn)定的結(jié)構(gòu).A顆粒中病毒的遺傳物質(zhì)釋放,變?yōu)榭諝げ《?

空殼病毒同樣在兩種pH的樣品中均存在且無明顯區(qū)別.我們?cè)敿?xì)解析了pH 7.4和pH 5.5樣品中空殼病毒結(jié)構(gòu),分辨率為3.18和3.4?.同樣的,空殼病毒中也缺失了VP4蛋白和VP1蛋白N端部分氨基酸.但在空殼病毒中,病毒顆粒內(nèi)部的核酸和蛋白已經(jīng)被釋放,只剩殘余的衣殼部分.同樣地,空殼病毒中也丟失了“口袋因子”.從埃可病毒11型完整病毒顆粒,病毒-FcRn復(fù)合物,A-顆粒,到空殼病毒.經(jīng)過這一系列結(jié)構(gòu)的解析,我們通過原子/近原子水平的高分辨率冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu),解析了病毒整個(gè)脫衣殼過程中具代表性的中間態(tài)結(jié)構(gòu),詳細(xì)分析了病毒脫衣殼過程中完整的形態(tài)變化過程:�？刹《�11型完整病毒顆粒與脫衣殼受體FcRn的結(jié)合,使得病毒VP1蛋白“峽谷區(qū)”底部的脂質(zhì)分子“口袋因子”釋放.“口袋因子”的釋放打破了病毒的穩(wěn)態(tài),使得病毒VP4蛋白和VP1蛋白的N端釋放,形成A-顆粒.在此過程中,也由于VP1的變構(gòu),A-顆粒病毒不再與FcRn受體結(jié)合.A-顆粒本身是脫衣殼的中間態(tài),并不是穩(wěn)定的結(jié)構(gòu).A顆粒中病毒的遺傳物質(zhì)釋放,變?yōu)榭諝げ《?2.4 埃可病毒11型與CD55和FcRn結(jié)合位點(diǎn)近原子水平結(jié)構(gòu)解析
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