發(fā)布時(shí)間：2020-11-03 02:11

　　 煙曲霉作為一種重要的條件致病菌,能夠使免疫缺陷病人患肺曲霉病。目前,臨床上主要使用三種藥靶不同的抗真菌藥物治療該病,包括唑類(lèi)藥物、多烯類(lèi)藥物和棘白菌素類(lèi)藥物。其中,唑類(lèi)藥物是臨床上使用最為廣泛的一種抗真菌藥物,其作用靶點(diǎn)為14-a-脫甲基化酶(麥角固醇合成途徑中的一種關(guān)鍵酶,由cyp51/erg11編碼)。麥角固醇作為真菌特有的甾醇成分,廣泛存在于真菌質(zhì)膜中。其不僅能夠保證膜結(jié)構(gòu)的完整性,同時(shí)還可參與多種生物學(xué)活動(dòng),如膜的流動(dòng)性、膜蛋白的活性、信號(hào)分子的傳遞等。除行使生物學(xué)功能外,麥角固醇還是一種非常重要的抗真菌藥物靶點(diǎn),因此對(duì)麥角固醇合成途徑的研究可為新抗真菌藥物的開(kāi)發(fā)尋找契機(jī)。目前,有關(guān)煙曲霉麥角固醇完整的合成途徑的了解還存在一定的局限性。本實(shí)驗(yàn)室的前期研究發(fā)現(xiàn),煙曲霉同時(shí)存在兩個(gè)催化麥角固醇合成最后一步的酶,Erg4A和Erg4B。單獨(dú)敲除erg4A或erg4B不影響胞內(nèi)麥角固醇的含量,但erg4A和erg4B的同時(shí)敲除會(huì)完全阻斷麥角固醇的合成,并造成麥角固醇前體物質(zhì)ergosta-5,7,22,24(28)-tetraenol的大量積累�；诖�,本文對(duì)煙曲霉Erg4A和Erg4B的相互關(guān)系進(jìn)行了深入探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白質(zhì)不僅具有相同數(shù)量的跨膜結(jié)構(gòu)域,且均定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。同時(shí),野生型菌株中erg4B的轉(zhuǎn)錄水平明顯高于erg4A,且一種erg4基因的缺失可引起另一同源基因轉(zhuǎn)錄水平的升高,由此表明在麥角固醇合成過(guò)程中Erg4A和Erg4B存在互補(bǔ)功能,且正常情況下Erg4B可能發(fā)揮主要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),Erg4A和Erg4B不影響菌絲的正常生長(zhǎng),但可參與對(duì)產(chǎn)孢過(guò)程的調(diào)控,且外源麥角固醇的添加能夠部分恢復(fù)雙敲菌株的產(chǎn)孢缺陷。更為重要的是△erg4A△erg4B菌株表現(xiàn)出對(duì)唑類(lèi)抗真菌藥物(伊曲康唑、伏立康唑)的高敏感性。雖然其對(duì)模式小鼠的感染毒力并沒(méi)有因此而降低,但該數(shù)據(jù)表明抑制Erg4A和Erg4B的活性將有利于增加唑類(lèi)藥物的抗菌活性。
【學(xué)位單位】：南京師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2017
【中圖分類(lèi)】：R379
【部分圖文】：

點(diǎn)和化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同分為哇類(lèi)、多烯類(lèi)和棘白霉素類(lèi)三種，其中唑類(lèi)、多烯類(lèi)??藥物主要結(jié)合靶點(diǎn)是真菌的細(xì)胞膜成分，棘白菌素類(lèi)藥物主要結(jié)合靶點(diǎn)是真菌??的細(xì)胞壁成分，該三類(lèi)藥物具體的抗菌機(jī)制如圖１．２所示。??（１）

??圖１．３所示），具體研究進(jìn)展如下所述：??Ａｚｏｌｅ?ｄｒｕｇ?｝?｜｜?暑?３）?Ｄ粗ｅａｓｅｄ?翻二〇卿ｎｔｒａｔｉｏｎ?ｈｙｐｅｒ－ｅｆｆｌｕｘ??？?暑暑暑?魯暑??１｝?Ｒｅｄｕｃｅｄ?ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ?ａｆｆｉｎｉｔｙ?＾??ｖ／?＇“Ｅ／ｌＴ?＇ｏ＾ｒｅｉｐｒｅｓｓｉｏｎｌ?＼＼??Ｍ２２０！?Ａｃｔｉｖｅ?ｏｆＣｄｒｌＢ?＼＼??Ｇ４４８Ｓ?．．．．?????—；?＼＼??ＣｙｐＳｌＡ?Ｊ?Ｐ２１６Ｌ?．?＼＼??４）?Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｄｒｕｇ?＼??Ａｃｔｉｖｅ??（ＣｙｐＳｌＡ?：?￥?今暑「．．．??２）?Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｔａｒｇｅｔ?ｐｒｏｔｅｉｎ?Ｃ?／＇?Ｕｎｋｎｏｗｎ??（ｗｉｔｈ?ｒｅｄｕｃｅｄ?ａｆｆｉｎｉｔｙ）?？看?ｊ?ｊ??贏?ＴＲ３４／Ｌ９８Ｈ?５）?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?ｏｆ?ｂｙｐａｓｓ?ｐａｔｈｗａｙ?／?／??／＇?Ｓ?Ｗ?ＴＲ４６Ａ１２１Ｆ／Ｔ２８９Ａ?￣￣￣￣—?／／??ＨａｐＥ?Ｐ８８Ｌ?（暑?？?／??ｊｒ－￣Ｘ＾?ｎ?墨?Ｃｙｐ５ＩＡ?Ｘ?Ｕｎｋｎｏｗｎ??ｆ?Ｃ￥Ｐ５１Ａ?，?ＣｙｐＳｌＡ?）?Ａｃｔｉｖｅ?＾??＾?ｔ?）?＾Ａｃｔｉｖｅ??Ａｃｔｉｖｅ?一一?＇二．一二…＇－一???ｌＶ－——？＊＊

??圖１．５煙曲霉麥角固醇合成途徑［８８］??Ｆｉｇ．?１．５?Ｅｒｇｏｓｔｅｒｏｌ?ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃ?ｐａｔｈｗａｙ?ｉｎ?Ａ．?ｆｕｍｉｇａｔｕｓ??４．３麥角固醇相關(guān)基因的研究進(jìn)展??４．?３．１煙曲霉麥角固醇相關(guān)基因的研究現(xiàn)狀??目前，煙曲霉中己研究較為清楚的麥角固醇合成酶主要包括三種：Ｅｒｇｌｌ、??Ｅｒｇ２５和Ｅｒｇ３。（?１）?Ｅｒｇｌ?１?（Ｃｙｐ５１）在煙曲霉中存在兩個(gè)同源蛋白，Ｅｒｇｌ?１Ａ??（Ｃｙｐ５１Ａ）和ＥｒｇｌｌＢ?（Ｃｙｐ５１Ｂ），分別編碼兩種不同的１４－ａ－脫甲基化酶［８９］。??ｅｒｇ／Ｌ４與ｅｒｇｉｉＳ的單獨(dú)突變不會(huì)影響菌株的存活，但其雙突變菌株會(huì)表現(xiàn)致死??性［９０］。在控制麥角固醇合成方面，ＥｒｇｌｌＢ起主要作用，因?yàn)椋牛颍纾欤欤碌娜笔?huì)??導(dǎo)致麥角固醇含量明顯降低，而Ｅｒｇｌ?１Ａ的缺失并不影響胞內(nèi)麥角固醇的含量［８５，??８８］〇?（２）?Ｅｒｇ２５是一種Ｃ４－甾醇甲基氧化酶（ＳＭＯｓ），編碼該酶的基因位于??１１??
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本文編號(hào)：2867937