卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)屬于γ皰疹病毒亞科,與多種人類惡性腫瘤等疾病密切相關(guān)。KSHV存在潛伏和裂解兩種復(fù)制周期,并能夠編碼在γ皰疹病毒中保守的復(fù)制轉(zhuǎn)錄激活因子(Replication and transcription activator,RTA)來控制自身的激活。但是,RTA發(fā)揮功能的機(jī)制尚不完全明確。近年來,人們發(fā)現(xiàn)KSHV的RTA具有泛素連接酶的活性,能夠利用人體細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin-proteasome system,UPS)降解多種細(xì)胞蛋白和病毒蛋白。本文對(duì)RTA操縱宿主細(xì)胞UPS調(diào)控KSHV復(fù)制與免疫逃逸機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
【部分圖文】：

自RTA發(fā)現(xiàn)以來，其功能機(jī)制研究多集中于前兩種方式。但是隨著RTA泛素連接酶功能的發(fā)現(xiàn)，研究人員在RTA調(diào)控裂解復(fù)制阻遏蛋白的機(jī)制研究方面不斷取得突破，人們對(duì)其發(fā)揮功能的方式了解地也越發(fā)深入。2 RTA與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS)

組蛋白修飾可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子與DNA之間的聯(lián)系。部分阻遏蛋白是通過調(diào)控組蛋白修飾來抑制KSHV的激活。據(jù)研究，KSHV的IE基因和E基因區(qū)域存在H3K4me3和H3K27me3兩種二價(jià)組蛋白修飾，其中H3K4me3標(biāo)記有利于基因轉(zhuǎn)錄，而H3K27me3標(biāo)記則會(huì)起到抑制作用[52]。2017年，Lyu等[51]發(fā)現(xiàn)RTA能夠操縱UPS降解鋅指蛋白ZIC2，以此來調(diào)節(jié)IE基因啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白修飾，激活病毒裂解復(fù)制。ZIC2是ZIC家族中的五種蛋白質(zhì)之一[51]。在KSHV潛伏期，ZIC2通過與PRC2復(fù)合體（Polycomb repressive complex 2,PRC2）直接相互作用，幫助PRC2定位到KSHV的IE基因區(qū)域，然后在PRC2的作用下，IE基因啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生H3K27me3組蛋白修飾，導(dǎo)致IE基因的轉(zhuǎn)錄被抑制[53]。在RTA存在時(shí)，RTA對(duì)ZIC2的泛素化降解作用，使得PRC2無法定位到KSHV的IE基因區(qū)域，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的H3K4me3組蛋白修飾則會(huì)取代H3K27me3，激活KSHV裂解復(fù)制（圖3A）。

小泛素樣修飾蛋白（Small ubiquitin-like modifier,SUMO）是類泛素蛋白超家族的一員，能夠與多種蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，影響它們的活性、亞細(xì)胞定位以及相互作用[57]。許多細(xì)胞蛋白的功能需要類泛素化來調(diào)節(jié)。與泛素化過程相似，類泛素化過程需要SUMO激活酶、SUMO結(jié)合酶、SUMO連接酶的參與[58]。同時(shí)類泛素化蛋白又可以在SUMO靶向泛素連接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligase,STUbL）的作用下被UPS降解[59]。因此，一些病毒會(huì)編碼具有STUbL活性的病毒蛋白操縱宿主的類泛素化機(jī)器來調(diào)節(jié)自身的復(fù)制。研究表明，KSHV的RTA就是一種STUbL。RTA中含既有SUMO結(jié)合模體（SUMO-interacting motif,SIM），能夠與SUMO和類泛素化蛋白結(jié)合；又含有具有泛素連接酶功能的Cys/His富集區(qū)，能夠使類泛素化蛋白泛素化并被蛋白酶體識(shí)別后降解[60]。早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（Promyelocytic leukemia protein,PML）是受RTA影響的重要蛋白質(zhì)之一。PML經(jīng)類泛素化修飾后能夠與SP100、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ATRX、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（Death domain associate protein,DAXX）等組成PML核體（Promyelocytic leukemia nuclear bodys,PML-NBs），被認(rèn)為是類泛素化蛋白的儲(chǔ)存庫[61]。PML-NBs對(duì)病毒感染具有雙重影響。一方面，PML-NBs作為阻遏因子，可以沉默KSHV的裂解基因；另一方面，PML-NBs參與IFN-Ⅰ途徑，能夠輔助激活宿主的先天免疫反應(yīng)[62]，消滅KSHV（圖4）。早期研究表明，KSHV會(huì)利用自身的ORF75和病毒干擾素調(diào)節(jié)因子3(Virus interferon regulatory factor 3,vIRF3）分別影響DAXX和PML的再分配來抵御PML-NBs對(duì)其復(fù)制的阻遏[63-65]。而RTA對(duì)PML-NBs的調(diào)控則是一種完全不同的方式：RTA首先與類泛素化的PML相互作用并泛素化，然后具有泛素標(biāo)記的PML被蛋白酶體識(shí)別后降解。由于PML是PML-NBs組裝形成的必須成分，PML的降解可以有效地使PML-NBs解體，從而解除PML-NBs對(duì)KSHV復(fù)制轉(zhuǎn)錄激活的抑制，同時(shí)幫助KSHV逃過宿主的免疫反應(yīng)（圖4）。
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