卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)屬于γ皰疹病毒亞科,與多種人類(lèi)惡性腫瘤等疾病密切相關(guān)。KSHV存在潛伏和裂解兩種復(fù)制周期,并能夠編碼在γ皰疹病毒中保守的復(fù)制轉(zhuǎn)錄激活因子(Replication and transcription activator,RTA)來(lái)控制自身的激活。但是,RTA發(fā)揮功能的機(jī)制尚不完全明確。近年來(lái),人們發(fā)現(xiàn)KSHV的RTA具有泛素連接酶的活性,能夠利用人體細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin-proteasome system,UPS)降解多種細(xì)胞蛋白和病毒蛋白。本文對(duì)RTA操縱宿主細(xì)胞UPS調(diào)控KSHV復(fù)制與免疫逃逸機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。
【部分圖文】：

自RTA發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其功能機(jī)制研究多集中于前兩種方式。但是隨著RTA泛素連接酶功能的發(fā)現(xiàn)，研究人員在RTA調(diào)控裂解復(fù)制阻遏蛋白的機(jī)制研究方面不斷取得突破，人們對(duì)其發(fā)揮功能的方式了解地也越發(fā)深入。2 RTA與泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS)

組蛋白修飾可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子與DNA之間的聯(lián)系。部分阻遏蛋白是通過(guò)調(diào)控組蛋白修飾來(lái)抑制KSHV的激活。據(jù)研究，KSHV的IE基因和E基因區(qū)域存在H3K4me3和H3K27me3兩種二價(jià)組蛋白修飾，其中H3K4me3標(biāo)記有利于基因轉(zhuǎn)錄，而H3K27me3標(biāo)記則會(huì)起到抑制作用[52]。2017年，Lyu等[51]發(fā)現(xiàn)RTA能夠操縱UPS降解鋅指蛋白ZIC2，以此來(lái)調(diào)節(jié)IE基因啟動(dòng)子區(qū)域的組蛋白修飾，激活病毒裂解復(fù)制。ZIC2是ZIC家族中的五種蛋白質(zhì)之一[51]。在KSHV潛伏期，ZIC2通過(guò)與PRC2復(fù)合體（Polycomb repressive complex 2,PRC2）直接相互作用，幫助PRC2定位到KSHV的IE基因區(qū)域，然后在PRC2的作用下，IE基因啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)生H3K27me3組蛋白修飾，導(dǎo)致IE基因的轉(zhuǎn)錄被抑制[53]。在RTA存在時(shí)，RTA對(duì)ZIC2的泛素化降解作用，使得PRC2無(wú)法定位到KSHV的IE基因區(qū)域，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的H3K4me3組蛋白修飾則會(huì)取代H3K27me3，激活KSHV裂解復(fù)制（圖3A）。

小泛素樣修飾蛋白（Small ubiquitin-like modifier,SUMO）是類(lèi)泛素蛋白超家族的一員，能夠與多種蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合，影響它們的活性、亞細(xì)胞定位以及相互作用[57]。許多細(xì)胞蛋白的功能需要類(lèi)泛素化來(lái)調(diào)節(jié)。與泛素化過(guò)程相似，類(lèi)泛素化過(guò)程需要SUMO激活酶、SUMO結(jié)合酶、SUMO連接酶的參與[58]。同時(shí)類(lèi)泛素化蛋白又可以在SUMO靶向泛素連接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligase,STUbL）的作用下被UPS降解[59]。因此，一些病毒會(huì)編碼具有STUbL活性的病毒蛋白操縱宿主的類(lèi)泛素化機(jī)器來(lái)調(diào)節(jié)自身的復(fù)制。研究表明，KSHV的RTA就是一種STUbL。RTA中含既有SUMO結(jié)合模體（SUMO-interacting motif,SIM），能夠與SUMO和類(lèi)泛素化蛋白結(jié)合；又含有具有泛素連接酶功能的Cys/His富集區(qū)，能夠使類(lèi)泛素化蛋白泛素化并被蛋白酶體識(shí)別后降解[60]。早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（Promyelocytic leukemia protein,PML）是受RTA影響的重要蛋白質(zhì)之一。PML經(jīng)類(lèi)泛素化修飾后能夠與SP100、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子ATRX、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白（Death domain associate protein,DAXX）等組成PML核體（Promyelocytic leukemia nuclear bodys,PML-NBs），被認(rèn)為是類(lèi)泛素化蛋白的儲(chǔ)存庫(kù)[61]。PML-NBs對(duì)病毒感染具有雙重影響。一方面，PML-NBs作為阻遏因子，可以沉默KSHV的裂解基因；另一方面，PML-NBs參與IFN-Ⅰ途徑，能夠輔助激活宿主的先天免疫反應(yīng)[62]，消滅KSHV（圖4）。早期研究表明，KSHV會(huì)利用自身的ORF75和病毒干擾素調(diào)節(jié)因子3(Virus interferon regulatory factor 3,vIRF3）分別影響DAXX和PML的再分配來(lái)抵御PML-NBs對(duì)其復(fù)制的阻遏[63-65]。而RTA對(duì)PML-NBs的調(diào)控則是一種完全不同的方式：RTA首先與類(lèi)泛素化的PML相互作用并泛素化，然后具有泛素標(biāo)記的PML被蛋白酶體識(shí)別后降解。由于PML是PML-NBs組裝形成的必須成分，PML的降解可以有效地使PML-NBs解體，從而解除PML-NBs對(duì)KSHV復(fù)制轉(zhuǎn)錄激活的抑制，同時(shí)幫助KSHV逃過(guò)宿主的免疫反應(yīng)（圖4）。
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1 楊麗莎;;皰疹病毒gH蛋白功能研究進(jìn)展[J];中國(guó)畜牧獸醫(yī)文摘;2018年04期

2 路立婷;程安春;汪銘書(shū);;皰疹病毒VP11/12蛋白的研究進(jìn)展[J];中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào);2010年06期

3 姜龍;劉會(huì)娟;程安春;汪銘書(shū);陳正禮;賈仁勇;朱德康;陳孝躍;;皰疹病毒gB基因及其編碼蛋白研究進(jìn)展[J];病毒學(xué)報(bào);2010年05期

4 張繼一;劉寶山;趙玉軍;;貓皰疹病毒1型gD基因的表達(dá)[J];黑龍江畜牧獸醫(yī);2009年11期

5 虎俊隆;皰疹病毒與神經(jīng)節(jié)[J];固原師專學(xué)報(bào);2004年06期

6 王福忠,那立新,楊明久;免疫核糖核酸轉(zhuǎn)移抗皰疹病毒免疫活性的研究[J];中國(guó)免疫學(xué)雜志;1988年04期

7 雷兆壽,王永坤,周陽(yáng)生;丹頂鶴皰疹病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制及形態(tài)學(xué)特性[J];病毒學(xué)報(bào);1989年02期

8 郭培宣;皰疹病毒α-亞科部份成員gC等同膜糖蛋白的同源性及進(jìn)化[J];病毒學(xué)報(bào);1989年04期

9 ;皰疹病毒在艾滋病發(fā)病機(jī)理中的作用[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));1989年Z1期

10 譚宇鑫;伊淑帥;郭衍冰;牛江婷;李登亮;胡桂學(xué);;皰疹病毒致病機(jī)制的研究進(jìn)展[J];中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào);2019年04期

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1 齊眉;人皰疹病毒8型重組蛋白的制備和應(yīng)用及其感染的流行病學(xué)調(diào)查[D];山東大學(xué);2006年

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1 劉曉曉;貓皰疹病毒HR-1毒株的分離鑒定及其間接ELISA方法的建立[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2019年

2 于婉琪;CRISPR/Cas9敲除技術(shù)在重組動(dòng)物皰疹病毒構(gòu)建中的初步應(yīng)用[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2019年

3 白銀榮;利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建表達(dá)EGFP的兩株重組火雞皰疹病毒rHVT-US2/US10-EGFP[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

4 李航;貓皰疹病毒Ⅰ型gI基因序列分析及PCR檢測(cè)方法的建立[D];內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué);2017年

5 郭穎;鴿皰疹病毒全基因克隆及DNA疫苗的制備[D];東北林業(yè)大學(xué);2017年

6 黃燕琳;逆行性牙髓炎與人皰疹病毒的相關(guān)性研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

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