UTX是一種含有多個(gè)TPR結(jié)構(gòu)域和一個(gè)JmjC催化結(jié)構(gòu)域的組蛋白修飾酶,主要負(fù)責(zé)去除H3K27位點(diǎn)的二/三甲基化。在分子機(jī)制上,UTX一方面可通過(guò)其去甲基化酶活性降低靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的H3K27me2/3水平,另一方面可與MLL3/4形成復(fù)合物調(diào)控增強(qiáng)子的H3K4甲基化水平,從而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。此外,UTX還可以通過(guò)與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300或去乙�；窰DAC1相互作用從而調(diào)控組蛋白乙�；�,進(jìn)而影響基因轉(zhuǎn)錄。在生理病理方面,UTX主要參與生長(zhǎng)發(fā)育、組織分化、免疫以及代謝等生理過(guò)程,并調(diào)控多種疾病如歌舞伎綜合征、癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展。該文對(duì)UTX的最新研究成果進(jìn)行總結(jié),并就其在疾病治療中的可能作用展開討論。
【部分圖文】：

UTX(即KDM6A)是KDM6家族中的一員,該家族的其他2個(gè)成員為KDM6B(JMJD3)和KDM6C(UTY)[4]。UTX包含1個(gè)具有去甲基化酶活性的JmjC結(jié)構(gòu)域,以及6個(gè)TPR(tetratricopeptide repeat)結(jié)構(gòu)域(圖1A)。JmjC結(jié)構(gòu)域在Fe2+和α?酮戊二酸存在的條件下可催化H3K27上甲基的氧化反應(yīng),從而去除該位點(diǎn)的甲基化[5],而TPR結(jié)構(gòu)域則參與蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)之間的相互作用[6]。UTY(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat,Y chromosome)與UTX的氨基酸序列高度同源(86%),而UTY基因定位于Y染色體上。UTY含有與UTX相似的TPR和JmjC結(jié)構(gòu)域,但由于其JmjC結(jié)構(gòu)域關(guān)鍵位點(diǎn)上氨基酸的不同導(dǎo)致其去甲基化酶活性極低[4-5]。研究發(fā)現(xiàn),全身敲除Utx的雌鼠在胚胎發(fā)育第12天左右死去;但全身敲除Utx的雄鼠可完成胚胎的正常發(fā)育,雖然僅有25%的Utx基因敲除雄鼠可存活到成年。因此,至少在胚胎發(fā)育過(guò)程中,UTY能對(duì)UTX的功能性缺失起到一定的補(bǔ)償作用[7]。KDM6家族的另一個(gè)成員JMJD3的基因定位于常染色體,其所編碼的蛋白同樣含有JmjC結(jié)構(gòu)域,并具有H3K27me2/3去甲基化酶功能,但不含TPR結(jié)構(gòu)域[2,5]。雖然JMJD3與UTX同樣調(diào)控H3K27me2/3的去除,但兩者的靶基因并不完全相同,它們的生物學(xué)功能也存在明顯差別[8-9]。最近的研究表明,UTX至少可以通過(guò)以下5種方式調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄(圖1B):(1)UTX作為H3K27me2/3去甲基化酶對(duì)靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近的H3K27me2/3進(jìn)行去甲基化,促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄[10-11];(2)UTX可以與MLL3/4(mixed-lineage leukemia 3/4)形成復(fù)合物促進(jìn)靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的H3K4甲基化,從而促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄[12-13];(3)UTX與乙酰轉(zhuǎn)移酶p300(E1A binding protein p300)或CBP(CREB binding protein)相互作用,增強(qiáng)H3K27的乙酰化,促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄[14];(4)UTX與去乙�；窰DAC1相互作用從而導(dǎo)致靶基因啟動(dòng)子的去乙�；�,抑制基因的轉(zhuǎn)錄[15-16];(5)UTX一方面可以與染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF相互作用促進(jìn)染色質(zhì)重塑,誘導(dǎo)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生有利于轉(zhuǎn)錄的改變;另一方面可以與組蛋白分子伴侶SPT6結(jié)合,共同促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄[17-18]。
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