主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞的促炎因子IL-1β和IL-18,在宿主防御感染和炎性疾病中扮演著重要的角色。生物活性的IL-1β和IL-18需要細(xì)胞內(nèi)天冬半胱氨酸蛋白酶caspase-1將無(wú)活性的前體proIL-1β和proIL-18裂解,這個(gè)過(guò)程受到不同的炎癥小體的調(diào)控。NLRP3炎癥小體是目前最有代表性的炎癥小體,由NLRP3、銜接蛋白ASC、caspase-1構(gòu)成的蛋白復(fù)合體。NLRP3炎癥小體失調(diào)會(huì)導(dǎo)致多種多樣的炎性綜合征的發(fā)生,包括多發(fā)性硬化(MS)、心血管疾病、神經(jīng)退行性變、痛風(fēng)和肥胖等。因此,維持NLRP3炎癥小體活化與抑制的最佳平衡才能避免對(duì)機(jī)體造成過(guò)度的炎性損傷。NLRP3炎癥小體的激活屬于雙信號(hào)模式,其中啟動(dòng)信號(hào)主要來(lái)源于模式識(shí)別受體(PRRs),激活NF-κB信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路用于上調(diào)NLRP3炎癥小體組件的轉(zhuǎn)錄水平;第二信號(hào)又被稱為激活信號(hào),由ATP、孔形成、K~+外流、溶酶體不穩(wěn)定/破裂、線粒體活性氧(mtROS)等多種刺激激活。一旦NLRP3炎癥小體活化后,caspase-1裂解proIL-1β和proIL-18,產(chǎn)生具有生物活性的IL-1β和IL-18,從而促進(jìn)炎癥或誘導(dǎo)炎性細(xì)胞的死亡(即焦亡)。NLRP3炎癥小體的蛋白水平被認(rèn)為是炎癥小體激活的關(guān)鍵限速點(diǎn),受多種調(diào)節(jié)機(jī)制抑制,如自噬的產(chǎn)生、T細(xì)胞的活化、I型干擾素的表達(dá)、一氧化氮(NO)、TRIM30(tripartite-motif protein 30)、POP1(pyrin-only protein-1)和miR-233等等,這些調(diào)節(jié)因子可以直接抑制NLRP3蛋白的表達(dá),減少炎癥小體的激活。例如,2型纖溶酶原激活物通過(guò)增加NLRP3的自噬性降解從而減少NLRP3表達(dá)。A20(也被稱作TNFAIP3)可通過(guò)限制proIL-1β和NLRP3蛋白的泛素化從而抑制NLRP3炎癥小體的活化。已報(bào)道的這些調(diào)節(jié)因子大多數(shù)看起來(lái)都是作用于轉(zhuǎn)錄后和翻譯后調(diào)節(jié),但是關(guān)于NLRP3炎癥小體轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)仍然是不清楚的。VSIG4(V-set and immunoglobulin domain-containing 4)是免疫球蛋白超家族補(bǔ)體受體(CRIg),特異性的表達(dá)于靜息的組織定居巨噬細(xì)胞。通過(guò)與補(bǔ)體成分C3b或失活的C3b(iC3b)結(jié)合,VSIG4可清除C3b或iC3b調(diào)理的病原體,包括單核細(xì)胞增多性李斯特菌和金黃色葡萄球菌。VSIG4與T細(xì)胞上未知受體結(jié)合后可抑制T細(xì)胞增殖并促進(jìn)Foxp3~+T_(reg)細(xì)胞分化。VSIG4-Fc融合蛋白似乎也可防止實(shí)驗(yàn)性自身免疫性關(guān)節(jié)炎、肝炎、葡萄膜視網(wǎng)膜炎的發(fā)展。然而,VSIG4是否能對(duì)NLRP3炎癥小體組分的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控依舊未知。為了明確VSIG4與NLRP3炎癥小體之間的關(guān)系,我們首先在體外證實(shí)了VSIG4缺失后Nlrp3和Il-1β的轉(zhuǎn)錄水平增強(qiáng)。靜息狀態(tài)時(shí),Vsig4~(-/-)腹腔巨噬細(xì)胞(PEMs)中,Nlrp3和Il-1β的mRNA水平升高,但Asc、Caspase-1及Il-18無(wú)明顯的變化。給予PEMs第一信號(hào)(LPS刺激)后,敲除VSIG4后NLRP3和IL-1β蛋白水平增高,同時(shí)過(guò)表達(dá)VSIG4則NLRP3和IL-1β蛋白水平降低。給予PEMs第一信號(hào)和第二信號(hào)后,VSIG4敲除不影響caspase-1及活化形式的蛋白水平,但細(xì)胞分泌的IL-1β增加、細(xì)胞焦亡增多。直接使用C3b刺激人來(lái)源的單核細(xì)胞THP-1或VSIG4激動(dòng)性抗體VG11活化野生型小鼠PEMs中VSIG4,可抑制IL-1β分泌和細(xì)胞焦亡的發(fā)生。VSIG4又是如何影響NLRP3和IL-1β的轉(zhuǎn)錄水平的呢?為了明確其分子機(jī)制,我們?cè)赩sig4~(-/-)PEMs和肝臟組織中發(fā)現(xiàn)A20蛋白水平明顯下降,同時(shí)過(guò)表達(dá)Vsig4的PEMs中A20表達(dá)也明顯增強(qiáng)。已有文獻(xiàn)報(bào)道A20參與NLRP3和proIL-1β的蛋白表達(dá),因此我們用shRNA干擾A20表達(dá)后發(fā)現(xiàn)NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)、NLRP3及IL-1β表達(dá)增加,BAY11-7082抑制NF-κB后下調(diào)NLRP3及IL-1β表達(dá),說(shuō)明VSIG4通過(guò)A20-NF-κB通路抑制NLRP3炎癥小體。進(jìn)一步分析Nlrp3和Il-1β的啟動(dòng)子區(qū)域發(fā)現(xiàn)許多RelA(即NF-κB p-65)、JunB和ELK-1的結(jié)合位點(diǎn),RelA可直接調(diào)控JunB和ELK-1的表達(dá)和磷酸化水平,同時(shí)JunB和ELK-1在LPS刺激條件下與Nlrp3和Il-1β的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。接著我們檢索了A20基因啟動(dòng)子區(qū)域轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn),發(fā)現(xiàn)許多STATs轉(zhuǎn)錄因子的序列,WB(western blot)顯示p-STAT3及上游分子p-JAK2表達(dá)增高,而p-STAT6、p-AKT、p-ERK1/2無(wú)明顯變化。shRNA干擾Stat3、S3I-201抑制STAT3或TG101348抑制JAK2后,均會(huì)抑制A20表達(dá),從而影響下游NLRP3和IL-1β的表達(dá)。進(jìn)一步通過(guò)ChIP-qPCR確定p-STAT3結(jié)合在A20啟動(dòng)子上-1000~+1區(qū)域。這些結(jié)果表明VSIG4會(huì)通過(guò)JAK2-STAT3-A20信號(hào)軸抑制NF-κB信號(hào)對(duì)NLRP3炎癥小體的活化。VSIG4作為膜分子,又是如何啟動(dòng)JAK2-STAT3-A20信號(hào)的呢?為此,我們采用酵母泛素分裂篩選的方法找到了與VSIG4交互蛋白MS4A6D分子,通過(guò)免疫熒光共定位和CO-IP進(jìn)一步證實(shí)兩者可相互作用。進(jìn)一步通過(guò)CO-IP證實(shí)MS4A6D直接與JAK2相互作用,使JAK2磷酸化水平升高,提高下游p-STAT3及A20蛋白水平,抑制Nlrp3和Il-1β的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。在Vsig4~+RAW264.7細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Ms4a6d后增強(qiáng)JAK2-STAT3-A20信號(hào),同時(shí)Vsig4~+RAW264.7細(xì)胞中shRNA干擾Ms4a6d則抑制JAK2-STAT3-A20信號(hào)。最后通過(guò)截短和點(diǎn)突變的方法證實(shí),VSIG4與MS4A6D相互作用時(shí)MS4A6D碳端231-241位上Ser~(232)和Ser~(235)磷酸化是活化下游信號(hào)所必須。這些結(jié)果都表明了激活VSIG4后與MS4A6D相互作用,使MS4A6D直接磷酸化JAK2并啟動(dòng)STAT3-A20信號(hào)抑制NLRP3炎癥小體。在體外實(shí)驗(yàn)中,VSIG4參與NLRP3炎癥小體的調(diào)控,那么VSIG4在NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病中是否也同樣參與NLRP3炎癥小體調(diào)控呢?因此,我們構(gòu)建了與NLRP3炎癥小體活化緊密相關(guān)的兩個(gè)動(dòng)物模型——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型以及葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的腸炎模型。在EAE模型中,VSIG4敲除小鼠疾病癥狀加重,炎性細(xì)胞浸潤(rùn)增多,包括與EAE脫髓鞘緊密相關(guān)的IL-17A~+CD4~+T細(xì)胞及IFN-γ~+CD4~+T細(xì)胞增加,并且NLRP3和IL-1β蛋白表達(dá)增加。同時(shí)在Vsig4~(-/-)Nlrp3~(-/-)小鼠和Vsig4~(-/-)Il-1r1~(-/-)小鼠或IL-1Rα(IL-1受體阻斷劑)處理的Vsig4~(-/-)小鼠中,EAE疾病癥狀減輕,說(shuō)明在EAE模型中VSIG4通過(guò)負(fù)調(diào)NLRP3炎癥小體活化從而減輕疾病嚴(yán)重程度。然而,在DSS誘導(dǎo)的腸炎模型中,Vsig4~(-/-)小鼠表現(xiàn)出對(duì)腸炎的抵抗性。VSIG4敲除后小鼠存活率提高、體重下降幅度減輕、疾病評(píng)分降低、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少,但NLRP3和IL-1β表達(dá)增加、腸上皮增殖能力增強(qiáng),說(shuō)明VSIG4缺失使NLRP3炎癥小體激活并保護(hù)DSS誘導(dǎo)的腸炎。進(jìn)一步使用Vsig4~(-/-)Il-1r1~(-/-)小鼠構(gòu)建腸炎模型,能明顯阻斷VSIG4缺失后的保護(hù)作用,同時(shí)使用CY-09(NLRP3抑制劑)和IL-1Rα處理Vsig4~(-/-)腸炎小鼠印證了該結(jié)果。這些結(jié)果表明在VSIG4抑制NLRP3炎癥小體及IL-1β信號(hào)從而加重DSS誘導(dǎo)的腸炎。既然VSIG4在NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病中扮演者重要的角色,那是否能將其作為疾病的治療靶點(diǎn),從疾病初期就減少甚至阻斷NLRP3炎癥小體的過(guò)度活化。因此我們使用VSIG4的單克隆激動(dòng)性抗體VG11處理EAE野生型小鼠,相對(duì)于IgG1對(duì)照小鼠,給予VG11處理的小鼠癥狀明顯減輕、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少,同時(shí)促進(jìn)JAK2-STAT3-A20信號(hào)活化、下調(diào)下游NLRP3及IL-1β表達(dá)。由此說(shuō)明,VSIG4可以作為NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)�？傊�,VSIG4活化時(shí)可與MS4A6D相互作用,直接激活下游JAK2-STAT3-A20級(jí)聯(lián)信號(hào),進(jìn)而抑制Nlrp3和Il-1β的表達(dá),負(fù)調(diào)NLRP3炎癥小體的活化。VSIG4活化信號(hào)參與調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體相關(guān)的疾病,為治療該類(lèi)疾病提供了潛在的新靶點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R392
【部分圖文】：

陸軍軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文果狀態(tài)下，VSIG4 缺失上調(diào) NLRP3 和 IL-1β 的 mRNA 和蛋 VSIG4 是否能調(diào)控 NLRP3 炎癥小體信號(hào)，我們分離出 C/-小鼠腹腔巨噬細(xì)胞（PEMs），通過(guò) qPCR 分析兩組之間 mRNA 的表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn) VSIG4 敲除后 Nlrp3 和 Il-1βSC、Il-18 兩組之間無(wú)明顯差異（圖 2-1）。進(jìn)一步，通過(guò) W/-小鼠 PEMs 發(fā)現(xiàn)，VSIG4 缺失導(dǎo)致 NLRP3 及 proIL-1β 蛋

-1、ASC、Il-18 兩組之間無(wú)明顯差異（圖 2-1）。進(jìn)一步，通過(guò) WB 分Vsig4-/-小鼠 PEMs 發(fā)現(xiàn)，VSIG4 缺失導(dǎo)致 NLRP3 及 proIL-1β 蛋白水平圖 2-1 靜息狀態(tài)下，VSIG4 抑制 Nlrp3 和 Il-1β 表達(dá)Figure 2-1 VSIG4 inhibits the expression of Nlrp3 and Il-1βPCR analysis of mRNA transcription encoding for NLRP3 inflammasome comporesents an individual mouse, and five mouse in each group).NS, not significant. *P1 (Student’s t test). Data represent one out of three biological replicates, with thr each at least.

現(xiàn) VSIG4 敲除后 NLRP3 及 proIL-1β 蛋白水平表達(dá)增強(qiáng)（圖 2-2 左）。為了排除 PEM存在的異質(zhì)性，我們采用 VSIG4 過(guò)表達(dá)的 RAW264.7 細(xì)胞進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn) VSIG抑制 RAW264.7 細(xì)胞中 NLRP3 和 proIL-1β 的蛋白水平，包括基礎(chǔ)水平和 LPS 刺激后水平（圖 2-2 右）。2.3.3 VSIG4 啟動(dòng)抑制信號(hào)特異性的下調(diào)巨噬細(xì)胞中 Nlrp3 和 Il-1β 表達(dá)補(bǔ)體蛋白 C3b 是 VSIG4 的天然配體，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA）可以看出PEMs 和 RAW264.7 細(xì)胞系培養(yǎng)上清中均有 C3，且 LPS 刺激細(xì)胞后可促進(jìn) C3 的分泌說(shuō)明 C3 裂解產(chǎn)物 C3b 可能與巨噬細(xì)胞上的 VSIG4 相互作用（圖 2-3 左）。為了驗(yàn)證這猜測(cè)，我們使用佛波酯（PMA）處理 THP-1 細(xì)胞系（人單核細(xì)胞系）分化為巨噬細(xì)胞加入 C3b 后可降低 LPS 刺激所致 NLRP3 和 proIL-1β 表達(dá)（圖 2-3 右）。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)果，我們自制抗小鼠 VSIG4 的活化性抗體 VG11，該抗體可識(shí)別VSIG4蛋白（圖2-4左）。VG11單抗處理PEMs后同樣可抑制 LPS刺激所致NLRP和 proIL-1β 表達(dá)（圖 2-4 右）。

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7 婁可;氧化應(yīng)激介導(dǎo)NLRP3炎性小體活化對(duì)慢性阻塞性肺疾病的影響研究[D];南華大學(xué);2019年

8 于潔;2型糖尿病患者血清NLRP3水平與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)性研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2019年

9 劉宜昕;腫瘤壞死因子-α/鈣網(wǎng)織蛋白雙信號(hào)促進(jìn)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎NLRP3炎癥小體活化的分子機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

10 吳瑩;NLRP3炎癥小體在自身免疫性甲狀腺炎免疫細(xì)胞中的作用及其機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2019年

本文編號(hào)：2824083