[研究背景]:臨床急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是ICU患者膿毒癥后常見(jiàn)的并發(fā)癥,與高發(fā)病率和高死亡率密切相關(guān)。由肺功能衰竭和多器官障礙導(dǎo)致的膿毒癥,目前尚無(wú)有效可行的生物治療措施。LPS是革蘭氏陰性細(xì)菌的主要成分,在ALI的發(fā)展中起著重要作用。目前認(rèn)為與膿毒癥相關(guān)的多器官功能障礙可歸因于病理化學(xué)和病理生理學(xué)損傷級(jí)聯(lián),包括炎癥反應(yīng),自噬,線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡;此外,氧化應(yīng)激也參與了ALI的發(fā)病機(jī)制。溶酶體通過(guò)自噬選擇性降解去除功能失調(diào)的線粒體,這種自噬機(jī)制是一種稱(chēng)為線粒體自噬的過(guò)程。然而,線粒體自噬在疾病發(fā)展中的作用仍然存在爭(zhēng)議。雖然一些研究已經(jīng)證實(shí)過(guò)度的線粒體自噬會(huì)促進(jìn)慢性阻塞性肺疾病的線粒體損傷,且過(guò)度的線粒體分裂與神經(jīng)變性和線粒體病相關(guān),但其在ALI中的作用仍然未知。使用線粒體分裂抑制劑1(Mdivi-1)可阻斷線粒體裂變,使未經(jīng)過(guò)裂變的線粒體難以被吞噬細(xì)胞吞噬,從而達(dá)到抑制線粒體自噬的目的。先前的研究表明,過(guò)度的線粒體自噬可導(dǎo)致線粒體損傷,且Mdivi-1可以提供針對(duì)各種病理狀況的保護(hù)作用。在本項(xiàng)研究中,我們假設(shè)線粒體自噬有助于ALI的進(jìn)展,通過(guò)Mdivi-1的作用可抑制LPS誘導(dǎo)的線粒體自噬并減輕大鼠的肺損傷。[目的]:動(dòng)物水平檢測(cè)Mdivi-1對(duì)LPS誘導(dǎo)的ALI,線粒體自噬,細(xì)胞凋亡,氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的影響,體外水平驗(yàn)證Mdivi-1對(duì)LPS誘導(dǎo)的線粒體功能障礙的保護(hù)作用,為ALI的損傷機(jī)制以及臨床靶點(diǎn)藥物治療的研究提供線索。[方法]:1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn):通過(guò)氣管內(nèi)滴注5mLLPS(10mg/kg)誘導(dǎo)大鼠ALI模型,使用隨機(jī)數(shù)表將動(dòng)物隨機(jī)分成4組:空白對(duì)照組(0.5mLDMSO預(yù)處理60分鐘,然后0.5mL生理鹽水(NS)氣管內(nèi)滴注),Mdivi-1對(duì)照組(Mdivi-1(3mg/kg)溶于0.5mLDMSO尾靜脈注射預(yù)處理60分鐘,然后0.5mLNS氣管內(nèi)滴注),LPS組(0.5mLDMSO尾靜脈注射預(yù)處理60分鐘,然后LPS氣管內(nèi)滴注),Mdivi-1組(Mdivi-1(3mg/kg)溶于0.5mLDMSO尾靜脈注射預(yù)處理60分鐘,然后LPS氣管內(nèi)滴注);2.體外實(shí)驗(yàn):10μg/mLLPS刺激A549細(xì)胞6小時(shí)以建立ALI細(xì)胞模型,使用隨機(jī)數(shù)表將細(xì)胞隨機(jī)分成4組:空白對(duì)照組(DMSO處理),Mdivi-1對(duì)照組(10μM Mdivi-1處理),LPS組(DMSO預(yù)處理60分鐘,然后用LPS刺激細(xì)胞),Mdivi-1組(10μM Mdivi-1預(yù)處理60分鐘,然后用LPS刺激細(xì)胞);3.通過(guò)HE染色,肺濕/干重比(W/D),氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)和微血管通透性評(píng)估急性肺損傷的病理變化,并對(duì)損傷進(jìn)行評(píng)分;通過(guò)蛋白質(zhì)印跡評(píng)估線粒體相關(guān)蛋白的表達(dá);JC-1熒光探針測(cè)量線粒體膜電位及分光光度計(jì)測(cè)量細(xì)胞內(nèi)ATP水平反映線粒體功能變化;氧化應(yīng)激由肺組織中超氧化物歧化酶(SOD),丙二醛(MDA)和脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)的水平表示;大鼠肺組織Caspase-3活性水平通過(guò)熒光標(biāo)記技術(shù)檢測(cè),TUNEL法檢測(cè)肺組織細(xì)胞凋亡情況,免疫組化法檢測(cè)Bcl-2家族蛋白Bcl-2和Bax的表達(dá)。炎癥因子(TNF-α,IL-1β和IL-6),髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性和F4/80蛋白表達(dá)檢測(cè)炎癥反應(yīng)水平。[結(jié)果]:1.大鼠動(dòng)物模型中,LPS氣管內(nèi)滴注12小時(shí)后觀察到明顯的肺損傷和功能障礙,表現(xiàn)為組織病理改變,干/濕重比升高,氧合指數(shù)降低和肺微血管通透性增加,這與先前研究中報(bào)道的結(jié)果相似。中高劑量Mdivi-1預(yù)處理可顯著改善LPS誘導(dǎo)的肺損傷;2.線粒體質(zhì)量的變化反映線粒體自噬。通過(guò)免疫印跡法檢測(cè)線粒體相關(guān)蛋白發(fā)現(xiàn),ALI大鼠的TOM20和TIM23蛋白水平降低,提示線粒體質(zhì)量減輕,即線粒體自噬活性被上調(diào),而Mdivi-1預(yù)處理可抑制TOM20和TIM23蛋白表達(dá)下調(diào)。此外Mdivi-1預(yù)處理沒(méi)有逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬標(biāo)志蛋白LC3 II/LC3 I比率增加和p62表達(dá)降低,且對(duì)線粒體生物合成標(biāo)志蛋白PGC-1α和mt-TFA的表達(dá)也沒(méi)有顯著作用。這些結(jié)果表明Mdivi-1對(duì)線粒體生物合成和細(xì)胞自噬沒(méi)有顯著影響,進(jìn)一步證明Mdivi-1通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體自噬來(lái)影響線粒體質(zhì)量。與此同時(shí),在LPS誘導(dǎo)的體外模型中,A549細(xì)胞活性降低,線粒體膜電位(△Ψm)降低,細(xì)胞內(nèi)ATP水平降低,提示線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡,而Mdivi-1預(yù)處理改善了細(xì)胞線粒體損傷。3.ALI大鼠模型中,通過(guò)Mdivi-1預(yù)處理,肺組織LPO水平、MDA累積和SOD消耗增加均被逆轉(zhuǎn),提示氧化應(yīng)激的改善;Mdivi-1抑制LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加、Bad表達(dá)上調(diào)、Bcl-2表達(dá)下調(diào)和Caspase-3激活,表明Mdivi-1預(yù)處理在LPS誘導(dǎo)的ALI中起抗凋亡作用;此外,Mdivi-1預(yù)處理顯著降低了 LPS誘導(dǎo)的肺和支氣管肺泡灌洗液中促炎細(xì)胞因子水平、MPO活性和F4/80表達(dá),提示肺部炎癥反應(yīng)的改善。[結(jié)論]:本研究表明,在膿毒癥ALI大鼠模型中,Mdivi-1抑制線粒體自噬并改善LPS誘導(dǎo)的肺組織病理?yè)p傷、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和線粒體功能障礙。Mdivi-1(3或5 mg/kg)對(duì)線粒體自噬的抑制和對(duì)ALI的保護(hù)作用可能是未來(lái)膿毒癥藥物治療的潛在研究方向。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R563.8;R-332
【部分圖文】：

ＬＰＳ誘導(dǎo)的ＡＬＩ中ＴＯＭ２０和ＴＩＭ２３表達(dá)水平降低（對(duì)照組與ＬＰＳ邋＋ＤＭＳＯ組相比，逡逑Ｐ邋＜０．０５）。相反，Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理抑制ＴＯＭ２０和ＴＩＭ２３表達(dá)的下調(diào)（ＬＰＳ＋ｖｅｈｉｃｌｅ逡逑組與Ｍｄｉｖｉ－１組對(duì)比，Ｐ＜０．０５；圖２Ｂ和Ｃ）。這種線粒體質(zhì)量的損失可能由于線逡逑粒體自噬活性增強(qiáng)，或者是由細(xì)胞自噬的增加或線粒體生物合成減少所致。因逡逑此分析了兩種細(xì)胞自噬相關(guān)蛋白ＬＣ３和ｐ６２以及兩種線粒體生物合成相關(guān)蛋白逡逑ＰＧＣ－ｌａ和ｍｔ－ＴＦＡ的表達(dá)水平。結(jié)果表明在Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理后ＰＧＣ－ｌｏｔ和ｍｔ－ＴＦＡ的逡逑表達(dá)沒(méi)有顯著下調(diào)（ＬＰＳ＋ｖｅｈｉｃｌｅ組與Ｍｄｉｖｉ－１組對(duì)比，Ｐ＞邋０．０５；圖２Ｄ和Ｅ）。此逡逑夕卜，Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理沒(méi)有顯著影響ＬＣ３－ＩＩ／Ｉ比值的上調(diào)和Ｐ６２的下調(diào)，表明自噬通逡逑量沒(méi)有增強(qiáng)（ＬＰＳ＋ｖｅｈｉｃｌｅ組與Ｍｄｉｖｉ－１組相比，Ｐ＞邋０．０５；圖２Ｆ和Ｇ）。這些數(shù)據(jù)表逡逑明Ｍｄｉｖｉ－１對(duì)線粒體質(zhì)量的影響是通過(guò)抑制線粒體自噬產(chǎn)生的

４．邋Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理抑制ＬＰＳ誘導(dǎo)的肺組織細(xì)胞凋亡逡逑通過(guò)ＴＵＮＥＬ染色檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ＬＰＳ刺激后肺組織細(xì)胞凋亡增加，Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理逡逑能夠改善ＬＰＳ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（ＬＰＳ＋ｖｅｈｉｃｌｅ組與Ｍｄｉｖｉ－１組對(duì)比，Ｐ＜０．０５；圖４Ａ逡逑和Ｂ）。ＬＰＳ刺激后Ｃａｓｐａｓｅ－３活性水平升高但通過(guò)Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理后活性降低（ＬＰＳ逡逑＋ｖｅｈｉｃｌｅ組與Ｍｄｉｖｉ－１組對(duì)比，Ｐ＜０．０５：圖４Ｃ）。此外，我們檢測(cè)了Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處逡逑理對(duì)Ｂｃｌ－２家族蛋ｈ表達(dá)調(diào)控的影響。如圖４Ｄ所示，免疫組織化學(xué)染色顯示逡逑Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理顯著阻止ＬＰＳ誘導(dǎo)的Ｂｃｌ－２下調(diào)和Ｂａｘ蛋白表達(dá)的上調(diào)（ＬＰＳ逡逑．ｖｅｈｉｃｌｅ組與Ｍｄｉｖｉ－１組對(duì)比，Ｐ邋＜０．０５；圖４Ｄ）�？傊�，這

５．邐Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理降低ＬＰＳ誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激逡逑由于氧化應(yīng)激參與ＡＬ丨發(fā)病機(jī)制，我們研究了邋ＬＰＳ刺激后大鼠肺組織中ＳＯＤ，逡逑ＭＤＡ和ＬＰＯ的水平。如圖５所示，ＬＰＳ刺激ＰＳＯＤ的活性顯著降低，ＭＤＡ和ＬＰＯ逡逑的水平顯著增加（對(duì)照組與ＬＰＳ＋ｖｅｈｉｃｌｅ組對(duì)比，Ｐ＜０．０５）。然而，用Ｍｄｉｖｉ－１逡逑預(yù)處理可減少ＳＯＤ的消耗，以及ＭＤＡ和ＬＰＯ累積（ＬＰＳ邋＋ｖｅｈｉｃｌｅ組與Ｍｄｉｖｉ－丨組對(duì)逡逑比，Ｐ邋＜０．０５；圖５），表明Ｍｄｉｖｉ－１改善了ＬＰＳ誘導(dǎo)氧化應(yīng)激水平。逡逑：Ｓ0邋１邐２邐８邋１邐＊邐Ｊ００邐＊逡逑ｌ邋ｉｉｌ邋ｌ邋ｌｉ逡逑Ｖｃｈ邋Ｍｄｉ邋Ｖｃｈ邋Ｍｄｉ邐＾邐Ｖｅｈ邋Ｍｄｉ邋Ｖｅｈ邋Ｍｄｉ邐Ｖｆｈ邋Ｍｄｉ邋Ｖｅｈ邋Ｍｄｉ逡逑Ｃｏｎｔｒｏｌ邐ＡＬＩ邐Ｃｏｎｔｒｏｌ邐ＡＬＩ邐Ｃｏｎｔｒｏｌ邐ＡＬＩ逡逑｛？＼）邐（ｂ）邐（0）逡逑圖５．Ｍｄｉｖｉ－ｌ改善肺組織中的氧化應(yīng)激。（Ａ）邋ＬＰＳ刺激引起顯著的ＳＯＤ消耗，Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處逡逑理后降低。（Ｂ）邋ＬＰＳ誘導(dǎo)Ｍ著的ＭＤＡ積累，Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理后減弱。（Ｃ）邋ＬＰＳ組中肺組織逡逑ＬＰＯ水平升高，Ｍｄｉｖｉ－１預(yù)處理組ＬＰＯ水平降低。結(jié)果以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（±ＳＤ）表示（每組中ｎ逡逑＝６）。＊友示１ｊ對(duì)照組相比

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本文編號(hào)：2809431