【摘要】：固有免疫是機體對抗感染免疫應答中的第一道防線。當病原體入侵機體時,固有免疫細胞表面所表達的模式識別受體如TLRs,NLRs,RLRs,CLRs等,可識別不同的病原體表面病原相關模式分子,繼而活化下游的信號通路來啟動抗感染免疫應答。C型凝集素受體在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著多種作用,是識別真菌碳水化合物部分并誘導固有免疫和適應性免疫應答的核心。與病原體結合后,CLRs觸發(fā)誘導特定細胞因子表達的信號傳導途徑如Syk信號傳導,經(jīng)典的CLR信號通路開始于Syk的活化,從而活化NF-κB和MAPKs信號通路。Syk一旦募集到CLR復合物,就會發(fā)生分子間自磷酸化從而激活,活化的Syk進一步促進下游信號的活化。樹突狀細胞免疫受體DCIR是在抗原遞呈細胞和粒細胞上表達的II型CLR,胞內段含有免疫受體酪氨酸抑制基序,通常認為它介導抑制信號。DCIR在DC、單核細胞、巨噬細胞、B細胞和中性粒細胞中均有表達,對糖類具有廣泛的特異性,包括甘露糖和海藻糖。本課題對C型凝集素受體DCIR在機體抗真菌如白色念珠菌感染過程中發(fā)揮的功能和作用進行了研究。研究結果表明DCIR可負向調控著真菌感染過程中的炎癥反應,可能是機體避免在感染過程中引起過度炎癥的一種新機制。DCIR敲除小鼠對白色念珠菌的感染表現(xiàn)出更高的生存率,更低的組織損傷和真菌載量。機制可能與DCIR通過下調SHP2的磷酸化水平從而減少Syk的募集以及Syk的自發(fā)磷酸化和下游信號通路活化、細胞因子如IL-6、IL-12p70、TNF-α以及IFN-β的產生有關。通過體內外實驗,我們發(fā)現(xiàn),DCIR在白色念珠菌誘導的固有免疫反應中發(fā)揮著負向調控炎癥的作用。
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R392
【圖文】：

２ｄ邐４ｄ逡逑圖３．２邋ＤＣＩＲ敲除小鼠對白色念珠菌感染更具抵抗力逡逑ＦＩＧＵＲＥ邋３．２邋ＤＣＩＲ邋ｍｉｃｅ邋ｅｘｈｉｂｉｔ邋ｌｅｓｓ邋ｔｉｓｓｕｅ邋ｄａｍａｇｅ邋ａｎｄ邋ｆｕｎｇａｌ邋ｂｕｒｄｅｎ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｅｄ．逡逑（Ａ）邋Ｋｎｏｃｋｏｕｔ邋ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ邋ｏｆ邋ＤＣＩＲ邋ｉｎ邋ＤＣＩＲ＂７＇邋ｍｉｃｅ．邋（Ｂ）邋Ｌｉｖｅ邋Ｃ．邋ａｌｂｉｃａｎｓ邋（２＊１０５邋ｆｕｎｇａｌ逡逑ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）邋ｗｅｒｅ邋ｉｎｊｅｃｔｅｄ邋ｉ．ｖ．邋ｉｎｔｏ邋６－８邋ｗｅｅｋｓ邋ｏｌｄ邋ｌｉｔｔｅｍｉａｔｅｓ邋ｏｆ邋ｄｉｓｔｉｎｃｔ邋ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ．邋４逡逑ｄａｙｓ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，邋ｋｉｄｎｅｙｓ邋ｗｅｒｅ邋ｈａｒｖｅｓｔｅｄ邋ａｎｄ邋ｆｉｘｅｄ邋ｂｙ邋１０％邋ｆｏｎｎａｌｉｎ邋ａｎｄ逡逑ｐａｒａｆｆｉｎ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ邋ｓｅｃｔｉｏｎｓ邋ｗｅｒｅ邋ｓｔａｉｎｅｄ邋ｂｙ邋ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ邋ａｎｄ邋ｅｏｓｉｎ邋ｏｒ邋ｐｅｒｉｏｄｉｃ逡逑ａｃｉｄ－Ｓｃｈｉｆｆ，邋ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．邋（Ｃ）邋Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ邋ｓｃｏｒｅｓ邋ｏｆ邋ＤＣＩＲ＋／＋邋ａｎｄ邋ＤＣＩＲ＂邋ｍｏｕｓｅ邋ｋｉｄｎｅｙｓ逡逑ｗｅｒｅ邋ｍｅａｓｕｒｅｄ．邋（Ｄ－Ｆ）邋ＤＣＩＲ＋／＋邋ａｎｄ邋ＤＣＩＲ＂邋ｍｉｃｅ邋ｗｅｒｅ邋ｉｎｆｅｃｔｅｄ邋ｉ．ｖ．邋ｗｉｔｈ邋Ｃ．邋ａｌｂｉｃａｎｓ逡逑（２ｘｌ0５邋ｆｕｎｇａｌ邋ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）邋．邋４ｄ邋ａｆｔｅｒ邋ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，邋ｔｈｅ邋ｍｉｃｅ邋ｗｅｒｅ邋ｓａｃｒｉｆｉｃｅｄ邋ａｎｄ邋ｋｉｄｎｅｙ

包括Ｓｒｃ和Ｓｙｋ在內的蛋白醅氨酸激酶可通過啟動一系列酪氨酸磷酸化事件在逡逑Ｃ型凝集素受體信號傳導中起關鍵作用［１９］，于是我們比較了白色念珠菌刺激后的逡逑ＤＣＩＲ＋／＋和ＤＣＩＲ－Ａ小鼠腹腔巨噬細胞內全蛋白的酪氨酸磷酸化水平（圖３．６ＡＪＢ），逡逑結果發(fā)現(xiàn)刺激后ＤＣＩＲ＂？小鼠細胞內的酪氨酸磷酸化水平顯著高于ＤＣＩＲ＋／＋小鼠，尤逡逑其是６５ＫＤ－７５ＫＤ之間條帶存在明顯差異。逡逑ＤＣＩＲ的胞內段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ＩＴＩＭ），ＩＴＩＭ可以與Ｓｒｃ同源逡逑性２邋（ＳＨ２）結構域相互作用，其中包括蛋白酪氨酸磷酸酶（ＳＨＰ）邋１和ＳＨＰ－２或逡逑含有ＳＨ２結構域的肌醇５－磷酸酶（ＳＨＩＰ），這些磷酸酶能夠去磷酸化信號分子逡逑ＤＣＩＲ的ＩＴＩＭ基序發(fā)生磷酸化后能夠招募ＳＨＰ－１和ＳＨＰ－２邋［２１，２２］。文獻有報道結核逡逑桿菌的刺激能使ＤＣＩＲ＋ＤＣ內ＳＨＰ２（Ｙ５４２）而非ＳＨＰ１的磷酸化水平顯著上升ｔ２３］，逡逑此外ＳＨＰ２中Ｙ５１１和Ｙ５４２被Ｓｒｃ和Ｓｙｋ磷酸化后能募集Ｓｙｋ到ｄｅｃｔｉｎ－１，邋ｄｅｃｔｉｎ－２／３逡逑以及Ｍｉｎｃｌｅ受體

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本文編號：2794967