【摘要】：目的:大規(guī)模全基因組測(cè)序研究逐漸成為生物遺傳與醫(yī)學(xué)研究關(guān)注的重要內(nèi)容,上千種基因與人類復(fù)雜疾病的關(guān)系已從病理生理及病因?qū)W角度得到了比較合理的生物學(xué)解釋。但是由于更多的人類復(fù)雜疾病,可鑒定與解釋的遺傳變異僅僅是生物遺傳因素的一部分。既往研究表明,具有相同或相似臨床表現(xiàn)的某些復(fù)雜疾病可能具有不同的潛在遺傳病因,尋找其罕見(jiàn)變異,探索基因-基因互作及基因-環(huán)境互作,結(jié)構(gòu)變異及其它引致遺傳力缺失的遺傳變異研究尚存在許多未解的難題。有關(guān)遺傳異質(zhì)性的研究中,現(xiàn)有的統(tǒng)計(jì)方法通常都假定研究疾病均具有相同的遺傳效應(yīng)。若某疾病存在遺傳病因的異質(zhì)性時(shí),現(xiàn)有方法對(duì)疾病與遺傳因素的關(guān)聯(lián)性分析,有可能會(huì)降低其檢驗(yàn)效能,甚至得出假陽(yáng)性分析結(jié)果。本研究擬針對(duì)現(xiàn)有分析方法低估遺傳變異效應(yīng)問(wèn)題,提出一種基于U統(tǒng)計(jì)量分析的非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法——異質(zhì)性加權(quán)U檢驗(yàn),集中解決由遺傳變異引致的異質(zhì)性效應(yīng);并通過(guò)探討異質(zhì)性加權(quán)U統(tǒng)計(jì)量的漸近分布,進(jìn)而證實(shí)該方法高效的計(jì)算性能;通過(guò)調(diào)整加權(quán)方案,為解決更多的遺傳效應(yīng)模型應(yīng)用問(wèn)題提供新思路。方法:本課題針對(duì)既往遺傳變異異質(zhì)效應(yīng)分析中,分析方法均需假定研究疾病具有相同的遺傳病因,缺乏可以用來(lái)推斷群體異質(zhì)性亞群(潛在相似度)先驗(yàn)知識(shí)的問(wèn)題,采用重復(fù)模擬研究,證實(shí)并提出解決有關(guān)遺傳異質(zhì)性問(wèn)題對(duì)應(yīng)的高維數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法。模擬人口亞群,按遺傳效應(yīng)、效應(yīng)大小和方向等設(shè)置不同的遺傳異質(zhì)性模型,進(jìn)而證實(shí)異質(zhì)性加權(quán)U、非異質(zhì)性加權(quán)U和GLM等方法的計(jì)算效率及靈活性等,以發(fā)展改進(jìn)并提出一些解決低估遺傳變異影響力的分析思路與方法,開(kāi)展對(duì)不同亞群(如性別和種族)遺傳變異產(chǎn)生的影響研究。發(fā)展一種不依賴基因表型特定分布,可廣泛應(yīng)用于定性和定量基因表現(xiàn)型樣本分析的方法。結(jié)合尼古丁依賴SAGE實(shí)例驗(yàn)證并分析具有潛在人群結(jié)構(gòu)與遺傳變異,以某種聯(lián)合方式產(chǎn)生的效應(yīng),為遺傳變異變量間相互作用問(wèn)題研究提供新方法。在兩個(gè)遺傳異質(zhì)性和第三個(gè)專門針對(duì)非正態(tài)分布與錯(cuò)誤指定權(quán)重函數(shù)的模擬試驗(yàn)的集合中,設(shè)R=I,基于歐幾里德距離的ki,j和交叉積的f(gI,gj)來(lái)形成加權(quán)函數(shù)。每次模擬均重復(fù)1000次。根據(jù)1000次重復(fù)中,P值小于或等于0.05的比率,對(duì)比研究異質(zhì)性加權(quán)U、非異質(zhì)性加權(quán)U和常規(guī)廣義線性模型(GLM)等模型方法的檢驗(yàn)效能和Ⅰ型錯(cuò)誤�；谀峁哦∫蕾嚨腟AGE實(shí)例,選取Illumina Human 1M DNA Analysis BeadChip芯片基因分型的26個(gè)尼古丁依賴相關(guān)基因和表型變量等,取基因型所需的最小后驗(yàn)概率為0.9,用Beagle軟件進(jìn)行基因型填補(bǔ)。在對(duì)基因型數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估基礎(chǔ)上,檢查每個(gè)標(biāo)記、基因型調(diào)用比例等,刪除調(diào)用比例不足90%的標(biāo)記,剔除基因型缺失10%以上的個(gè)體;并使用標(biāo)記的最小等位基因均值來(lái)填補(bǔ);對(duì)照Hardy-Weinberg平衡標(biāo)記出過(guò)度偏差的標(biāo)記物等。利用交叉乘積核來(lái)計(jì)算遺傳相似度f(wàn)(Gi,Gj),運(yùn)用異質(zhì)性加權(quán)U,結(jié)合可能存在的性別異質(zhì)性效應(yīng),逐個(gè)分析26個(gè)候選基因與尼古丁依賴的關(guān)系。對(duì)潛在的混雜效應(yīng)性別、種族、樣本來(lái)源以及根據(jù)全基因組數(shù)據(jù)計(jì)算的前四個(gè)主成分作為協(xié)變量進(jìn)行分析。結(jié)果:1.異質(zhì)性加權(quán)U檢驗(yàn)在遺傳異質(zhì)性模型分析中優(yōu)勢(shì)更為突出模擬試驗(yàn)一:假設(shè)有兩個(gè)人口亞群,按照效應(yīng)大小和方向模擬設(shè)置了四種遺傳異質(zhì)性模型,對(duì)比分析了異質(zhì)性加權(quán)U、非異質(zhì)性加權(quán)U和GLM三種方法的Ⅰ型錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能。進(jìn)一步證實(shí)了異質(zhì)性加權(quán)U檢驗(yàn)在遺傳異質(zhì)性模型分析中,與非異質(zhì)性加權(quán)U和GLM法相比,控制的Ⅰ型錯(cuò)誤更小,方法檢驗(yàn)效能更高。呈非正態(tài)潛在基因表型分布分析時(shí),異質(zhì)性加權(quán)U檢驗(yàn)相較基于參數(shù)的GLM法更穩(wěn)健。為進(jìn)一步證實(shí)遺傳模式不明確時(shí)的新方法性能,本研究在兩個(gè)亞群中模擬設(shè)置了不同的七種遺傳模式,進(jìn)而證實(shí)并提出:當(dāng)亞群中存在明顯的遺傳異質(zhì)性時(shí),異質(zhì)性加權(quán)U優(yōu)于非異質(zhì)性加權(quán)U及GLM法。2.遺傳異質(zhì)性越大的分類和連續(xù)型基因表型分析異質(zhì)性加權(quán)U的計(jì)算性能更佳模擬試驗(yàn)二:設(shè)定亞群數(shù)量增加到20個(gè),潛在結(jié)構(gòu)協(xié)變量25個(gè),以更接近真研實(shí)景中復(fù)雜的潛在人口結(jié)構(gòu)。分別運(yùn)用異質(zhì)性加權(quán)U、非異質(zhì)性加權(quán)U和GLM三種方法,對(duì)二分類和連續(xù)型表型數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬證實(shí)。結(jié)果表明,復(fù)雜潛在結(jié)構(gòu)的二分類和連續(xù)型表型數(shù)據(jù),采用異質(zhì)性加權(quán)U分析,都明顯優(yōu)于非異質(zhì)性加權(quán)U和GLM法。當(dāng)遺傳異質(zhì)性可忽略不計(jì)時(shí),三種方法性能基本相近。但對(duì)生物遺傳信息利用模型研究中,若納入噪聲參數(shù)時(shí),異質(zhì)性加權(quán)U與非異質(zhì)性加權(quán)U和GLM三種方法的檢驗(yàn)效能均有所降低。異質(zhì)性加權(quán)U與非異質(zhì)性加權(quán)U和GLM三種方法的幾種模型的Ⅰ型錯(cuò)誤均小于0.05。無(wú)論是二分類表型,還是連續(xù)型表型,異質(zhì)性加權(quán)U都具有更高的檢驗(yàn)效能;遺傳異質(zhì)性越大,異質(zhì)性加權(quán)U的性能更佳。3.多基因模型異質(zhì)性加權(quán)U較VCscore檢驗(yàn)不僅能更好的控制Ⅰ型錯(cuò)誤,且具有更高的檢驗(yàn)效能模擬試驗(yàn)三:設(shè)基因信息大數(shù)據(jù)分析的隨機(jī)效應(yīng)模型模擬表型為:yi=μ+Ziα+giβi+εi,εi～F,式中,Zi:受試對(duì)象i的協(xié)變量;a:協(xié)變量效應(yīng)估計(jì)系數(shù),誤差F服從非正態(tài)分布。通過(guò)模擬自由度為2的t分布、柯西分布和正態(tài)與卡方的混合分布等;并對(duì)含有混雜效應(yīng)(模擬生成與gi相關(guān)聯(lián)的Zi,由于a≠0,Zi也和yi相關(guān)聯(lián))和未含混雜效應(yīng)的兩種情況,模擬對(duì)比異質(zhì)性加權(quán)U和VCscore法的研究過(guò)程中都納入?yún)f(xié)變量Z的100萬(wàn)個(gè)模擬數(shù)據(jù)研究。進(jìn)而證實(shí)異質(zhì)性加權(quán)U和方差分量評(píng)分檢驗(yàn)(VCscore),考慮混雜效應(yīng)基礎(chǔ)上,應(yīng)用自由度為2的t分布、柯西分布和正態(tài)和卡方混合分布的穩(wěn)健性均好。無(wú)論是否含有混雜效應(yīng),三種非正態(tài)分布中異質(zhì)性加權(quán)U均未發(fā)現(xiàn)可加大Ⅰ型錯(cuò)誤。但存在混雜效應(yīng)且誤差F服從柯西分布時(shí),VCscore法可能會(huì)加大Ⅰ型錯(cuò)誤。當(dāng)權(quán)重函數(shù)指定有誤,異質(zhì)性加權(quán)U法雖然控制的Ⅰ型錯(cuò)誤很好,但檢驗(yàn)效能卻有所降低。當(dāng)含有協(xié)變量缺失或加入噪聲協(xié)變量時(shí),異質(zhì)性加權(quán)U的檢驗(yàn)效能也會(huì)降低。當(dāng)臨界值取5×l0-5時(shí),異質(zhì)性加權(quán)U的Ⅰ型錯(cuò)誤為4.0×10-5。4.異質(zhì)性加權(quán)U在復(fù)雜結(jié)構(gòu)基因大數(shù)據(jù)分析中的應(yīng)用基于國(guó)際上人群迄今為止最大且最全面遺傳與環(huán)境成癮性研究(Study of Addiction:Genetics and Environment,SAGE)中,來(lái)自酗酒遺傳學(xué)合作研究(COGA)、可卡因依賴的家系研究(FSCD)和尼古丁依賴的合作遺傳學(xué)研究(COGEND)三個(gè)較大的互補(bǔ)數(shù)據(jù)集實(shí)例,其中女性1445名,男性1272名,包括807名非洲裔美國(guó)人,1910名歐洲裔美國(guó)人。本研究主要針對(duì)尼古丁依賴的Fagerstrom測(cè)試項(xiàng)目(FTND)中的每日吸煙量(CPD)的終身得分(lifetime score)、尼古丁使用和依賴的遺傳學(xué)研究中經(jīng)常用到的表型變量[16]、有關(guān)的人口學(xué)特征(如年齡、性別)及環(huán)境條件和物質(zhì)濫用過(guò)程的評(píng)估[25,26]等資料進(jìn)行實(shí)例驗(yàn)證。考慮性別遺傳異質(zhì)性的實(shí)例研究表明,對(duì)26個(gè)尼古丁依賴候選基因,經(jīng)異質(zhì)性加權(quán)U分析,17個(gè)基因與尼古丁依賴有關(guān);非異質(zhì)性加權(quán)U則僅分析出1個(gè)基因與尼古丁依賴有關(guān)。在CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4基因簇和CHRNB3-CHRNA6基因簇的關(guān)聯(lián)性分析中,兩種方法都得出了基因簇與尼古丁依賴有關(guān)聯(lián)性存在的結(jié)果。針對(duì)CHRNA6和CHRNB3基因的分析結(jié)果表明,CHRNA6基因在女性與尼古丁依賴高度相關(guān),而在男性中則尚不能認(rèn)為有關(guān)聯(lián)性存在;而CHRNB3基因分析則得出了恰好相反的結(jié)果。CYP基因分析結(jié)果表明,尼古丁依賴與CYP2B6基因高度相關(guān)。經(jīng)對(duì)26個(gè)尼古丁依賴候選基因分析可見(jiàn),有遺傳異質(zhì)性存在時(shí),異質(zhì)性加權(quán)U法性能更佳。不同群體遺傳變異呈異質(zhì)性分布時(shí),傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)方法均要假設(shè)遺傳變異的影響是相同的,而本文實(shí)例分析推薦應(yīng)用的異質(zhì)性加權(quán)U法不僅容許遺傳變異的效應(yīng)不同,而且可通過(guò)調(diào)整加權(quán)函數(shù),很容易地將該方法由基于遺傳異質(zhì)性檢驗(yàn)的可加模型單位點(diǎn)異質(zhì)性加權(quán)U,擴(kuò)展成多位點(diǎn)效應(yīng)模型或其它的遺傳模型,尤其在構(gòu)建潛在結(jié)構(gòu)時(shí),加權(quán)函數(shù)尚可提供一定的靈活性。實(shí)例驗(yàn)證分析表明,應(yīng)用本文介紹的異質(zhì)性加權(quán)U方法,不需要對(duì)基因表型進(jìn)行分布的假設(shè)檢驗(yàn),為遺傳關(guān)聯(lián)分析提供了結(jié)果更穩(wěn)健、性能更優(yōu)越的新方法。解決現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)分析方法無(wú)法解決的大數(shù)據(jù)復(fù)雜性問(wèn)題。結(jié)論:課題通過(guò)對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的基因大數(shù)據(jù)模擬對(duì)比和實(shí)例驗(yàn)證,完善發(fā)展了異質(zhì)性加權(quán)U法,解決了未知基因表型分布研究中的一個(gè)難題。三次模擬試驗(yàn)證實(shí),異質(zhì)性加權(quán)U不僅能很好地控制Ⅰ型錯(cuò)誤,即使面對(duì)更復(fù)雜的遺傳環(huán)境和潛在結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),其檢驗(yàn)效能均高于文中提及的非異質(zhì)性加權(quán)U、GLM和VCscore檢驗(yàn)等,并表現(xiàn)出優(yōu)越的計(jì)算性能。但是,當(dāng)加權(quán)函數(shù)指定有誤或協(xié)變量含有缺失值時(shí),異質(zhì)性加權(quán)U雖優(yōu)于其它方法,但檢驗(yàn)效能也會(huì)有所降低。實(shí)例驗(yàn)證結(jié)果表明,與現(xiàn)有報(bào)道的生物學(xué)關(guān)聯(lián)解釋結(jié)果一致。異質(zhì)性加權(quán)U檢驗(yàn),不僅可更好地控制復(fù)雜結(jié)構(gòu)多基因潛在異質(zhì)性模型分析中的Ⅰ型錯(cuò)誤,且較傳統(tǒng)分析方法具有更高的檢驗(yàn)效能,計(jì)算效能優(yōu)于非異質(zhì)性加權(quán)U等。是生物遺傳基因異質(zhì)性大數(shù)據(jù)分析中性能優(yōu),適用范圍廣,可靈活應(yīng)用的一種新方法。
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R394

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本文編號(hào)：2793355