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DR3胞內(nèi)信號(hào)通路活化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

發(fā)布時(shí)間:2020-08-09 07:25
【摘要】:腫瘤壞死因子受體超級(jí)家族(TNFRSF)是免疫系統(tǒng)中最重要的家族之一,它們廣泛調(diào)控各種免疫反應(yīng)如免疫器官的發(fā)育、共刺激淋巴細(xì)胞、決定淋巴細(xì)胞的命運(yùn)等。在TNFRSF家族中的成員中,DR3是與TNFR1氨基酸序列相似度最高的受體。分子結(jié)構(gòu)上,兩個(gè)受體均含有胞外區(qū)四個(gè)重復(fù)的半胱氨酸富有結(jié)構(gòu)域(cysteine-rich domain,簡稱CRD)和胞內(nèi)區(qū)的死亡結(jié)構(gòu)域(death domain,簡稱DD)。DR3的主要功能包括參與促炎性免疫反應(yīng)和細(xì)胞的存活。當(dāng)配體TL1A(TNF-likeligand1A,簡稱TNFSF15)激活信號(hào)通路時(shí),胞內(nèi)區(qū)的DR3可以招募其下游適配體分子TRADD(TNFR-associated death domain),最終可以激活NF-κB信號(hào)。目前對DR3受體信號(hào)傳遞過程中的構(gòu)象變化沒有深入研究,因此本論文選其為主要研究對象。死亡結(jié)構(gòu)域作為死亡結(jié)構(gòu)域超級(jí)家族(death domain super family,DDS)的一員,是由六個(gè)兩性的(amphipathic)α-螺旋組成的反平行的希臘回紋花樣。DR3的死亡結(jié)構(gòu)域(簡稱DR3 DD)由約80個(gè)氨基酸組成,它可以通過同型相互作用(homotypic interaction)與自身或者與TRADD相互作用。作為一個(gè)重要的接頭蛋白,TRADD由折疊成α-β三明治結(jié)構(gòu)的N端結(jié)構(gòu)域和C端的DD結(jié)構(gòu)域組成。目前,TRADD 的 N 端結(jié)構(gòu)域與 TRAF2(TNF receptor-associated factor 2)的TRAF結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)己成功解析,然而上游的DR3如何招募TRADD仍有待研究。本論文有以下三個(gè)主要結(jié)果:(1)我們成功解析了鼠源和人源的DR3DD晶體結(jié)構(gòu)并獲得兩個(gè)完全不同的折疊花樣。鼠源的DR3DD結(jié)構(gòu)屬于經(jīng)典的DD結(jié)構(gòu),即由六個(gè)α-螺旋組成的較為松散的希臘回紋花樣;而人源DR3DD結(jié)構(gòu)為非經(jīng)典的DD結(jié)構(gòu),它由五個(gè)α-螺旋組成,其中第三和第四個(gè)α-螺旋成為一個(gè)較長的螺旋。同時(shí)疏水界面的暴露使得人源DR3 DD在晶體中具有疏水相互作用界面。通過酵母雙雜交、哺乳動(dòng)物雙雜交、NF-κB luciferase assay、小角散射等方法證明鼠源和人源的溶液構(gòu)象和細(xì)胞內(nèi)功能一致,因此提出假設(shè):兩個(gè)不同的晶體結(jié)構(gòu)代表這DR3DD的兩種不同構(gòu)象。(2)DR3 DD間的同型相互作用對信號(hào)傳遞至關(guān)重要。我們通過酵母雙雜交、哺乳動(dòng)物雙雜交、NF-κB luciferase assay、小角散射、pull-down assay等方法初步鑒定DR3中DR3 DD-DR3 DD、DR3 DD-TRADD相互作用的關(guān)鍵位點(diǎn),并證明DR3招募TRADD依賴于“開放式”構(gòu)象。(3)通過酵母雙雜交、哺乳動(dòng)物雙雜交、pull-down assay等方法,確定了 TRADD與DR3 DD結(jié)合區(qū)域在高度保守的第199-213位氨基酸區(qū)域,根據(jù)C端TRADD的NMR結(jié)構(gòu),這一區(qū)域位于β發(fā)卡花樣上。綜上,本論文中我們提出以下假設(shè):靜息狀態(tài)下的DR3 DD呈“閉合式”構(gòu)象;當(dāng)被胞外信號(hào)激活時(shí),通過構(gòu)象變化形成較舒展的“開放式”構(gòu)象,從而招募下游適配體分子TRADD,而TRADD則通過其β發(fā)卡花樣結(jié)合至DR3 DD。
【學(xué)位授予單位】:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2018
【分類號(hào)】:R392
【圖文】:

結(jié)構(gòu)特征,同型,相互作用模式,相互作用


1.2.3.邋DD超級(jí)家族的同型相互作用及信號(hào)傳遞逡逑DD超級(jí)家族擁有三種非對稱的同型相互作用模式,分別為I型、II型和III逡逑型0¥656[811£1¥11^112,2001)。如圖1.3,1型相互作用界面由一個(gè)00(本小節(jié)中逡逑DD指DD超級(jí)家族成員)的H1和H4邋(該區(qū)域稱為patch邋la)以及另一個(gè)DD逡逑6逡逑

同型,相互作用方式,家族


H6邐H2逡逑圖1.2邋DD超級(jí)家族成員的結(jié)構(gòu)特征逡逑DD邋的結(jié)構(gòu)來自邋PIDDDD邋(PDBID:20F5)邋,邋DED邋的結(jié)構(gòu)來自邋MC159DED邋(PDBID:逡逑2BBR)邋,邋CARD邋的結(jié)構(gòu)來自邋Apaf-1邋CARD邋(PDB邋ID:邋3YGS)邋,邋PYD邋的結(jié)構(gòu)來自邋ASC逡逑PYD邋(PDBID:1UCP)。所有結(jié)構(gòu)的顏色從N端的藍(lán)色漸變成C端的紅色,每一個(gè)a逡逑螺旋的位置均標(biāo)出。逡逑1.2.3.邋DD超級(jí)家族的同型相互作用及信號(hào)傳遞逡逑DD超級(jí)家族擁有三種非對稱的同型相互作用模式,分別為I型、II型和III逡逑型0¥656[811£1¥11^112,2001)。如圖1.3,1型相互作用界面由一個(gè)00(本小節(jié)中逡逑DD指DD超級(jí)家族成員)的H1和H4邋(該區(qū)域稱為patch邋la)以及另一個(gè)DD逡逑6逡逑

同型,相互作用,信號(hào)傳遞,激酶


部則無法互補(bǔ)(Lin邋etal.,2010)。功能上,MyDDosome存在的意義在于這種結(jié)構(gòu)逡逑確保了作為激酶的IRAK4可以磷酸化IRAK2,而被激活的IRAK2可以脫離這一逡逑復(fù)合物去和TRAF6結(jié)合,從而將信號(hào)傳遞下去(圖1.4)。逡逑.pX:逡逑PIDDosome邐MyDDosome逡逑圖1.4邋DD亞家族的同型相互作用逡逑8逡逑

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本文編號(hào):2786803

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