【摘要】：近年的研究表明蛋白的翻譯后修飾,如磷酸化和泛素化等,廣泛參與病毒誘導(dǎo)的I型干擾素產(chǎn)生的調(diào)控過程中。線粒體抗病毒信號蛋白VISA(mitochondrial antiviral signaling protein),作為一種重要的接頭蛋白,在調(diào)節(jié)宿主天然免疫信號通路中起重要作用。利用酵母雙雜交篩選尋找與VISA互作的蛋白,在該篩選中,我們發(fā)現(xiàn)了FKBP8(FK506-binding protein 8)能夠負調(diào)控RLR(RIG-I like receptor)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。已有許多文獻報道FKBP家族蛋白在調(diào)控病毒引起的免疫應(yīng)答中起作用。我們的實驗證實,FKBP8在過量表達時可顯著下調(diào)由仙臺病毒SeV(Sendai Virus)誘導(dǎo)的干擾素啟動子IFN-β(interferonsβ)、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(nuclear factorκ-light chain enhancer of activated B cells)和ISRE(IFN-stimulated response element)的激活;而下調(diào)FKBP8內(nèi)源基因的表達則能特異性地增強由SeV誘導(dǎo)的IFN-β、NF-κB和ISRE的激活。免疫共沉淀的實驗結(jié)果表明,FKBP8能特異地與RIG-I(retinoic acid inducible protein 1)、VISA和IRF3(IFN regulatory factor 3)相互作用,且這種相互作用隨著SeV的刺激更加明顯;同時,我們發(fā)現(xiàn)FKBP8負調(diào)控VISA和TBK1(TANK binding kinase 1)介導(dǎo)的RLR信號通路,且FKBP8促進RLR通路中的TBK1、RIG-I和TRAF3(TNF receptor-associated factor 3)的降解。此外,FKBP8加強了仙臺病毒誘導(dǎo)的RIG-I和TBK1的多聚泛素化。相反,當(dāng)下調(diào)FKBP8內(nèi)源基因的表達時,FKBP8能特異性地抑制仙臺病毒誘導(dǎo)的RIG-I和TBK1的多聚泛素化。綜上,我們的研究表明,FKBP8通過促進RIG-I和TBK1的多聚泛素化而促進TBK1和RIG-I的降解。我們的研究還存在許多未解答的問題,例如TRAF5(TNF receptorassociated factor 5)與FKBP8是否具有協(xié)同作用,還是對于FKBP8來說TRAF5是一個多余的角色?我們的研究證實了FKBP8作為一個重要的負調(diào)節(jié)因子在RLR抗病毒先天免疫信號通路中起作用。但我們的研究只揭示了FKBP8在RLR通路中的作用,對其功能的全面認識還有待進一步研究。
【學(xué)位授予單位】：江西師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R392
【圖文】：

碩士學(xué)位論文1.1.3 Toll樣受體識別病毒感染1.1.3.1 Toll樣受體簡述發(fā)現(xiàn) Toll基因受到損傷后果蠅的抗真菌感染的能力是顯著的降低，這是人們首例發(fā)現(xiàn)的 Toll基因的新功能[17,18]。隨后，人們發(fā)現(xiàn) TLR4是細菌 LPS的受體[19]。Toll樣受體是極其保守的一類受體，目前在哺乳動物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了TLR1-TLR13 種 TLR 受體[20,21]，如圖 1-1 所示(百度百科)，是 Toll 樣受體的種類和功能，這些 Toll樣受體的定位大部分都在細胞膜、溶酶體膜或者胞內(nèi)體膜上[22-25]。到目前為止，已被發(fā)現(xiàn)了 11種可以在人的基因中表達的 Toll樣受體，還有 13個可以在老鼠中表達的 Toll樣受體，且它們所能識別的病原體相關(guān)分子模式是各不相同的，在細胞中的定位也是各不相同，因此它們參與著不同的免疫應(yīng)答反應(yīng)[26,27]。TLRs作為病原體相關(guān)分子模式（PAMP）的感受器，是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子[28,29]。

FKBP8 抑制病毒誘導(dǎo)的 RLR-VISA 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)其功能的有 TLR3，TLR3 通過其自身的 TIR 結(jié)構(gòu)域招募下游的與其具有相結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白 TRIF，經(jīng)過一系列的信號級聯(lián)反應(yīng)，活化 MAP、NF以及 IRF3 細胞因子，進而誘導(dǎo)下游的 I 型干擾素（Type I Interferon）的表和促炎性細胞因子（proinflammatory cytokine）的產(chǎn)生，從而發(fā)揮其抗病毒疫應(yīng)答[33]。

圖 1-3 RIG-I 樣受體的結(jié)構(gòu)Figure 1-3 Sturcture of RLRs1.1.4.2 RIG-I 樣受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)當(dāng)病原體感染宿主細胞時，是由于其自身的 RNA 解旋酶域（RNhelicase domain）識別的并與之結(jié)合，并且在其 ATP酶提供能量的情況下，其自身的構(gòu)象發(fā)生改變，使原本在分子內(nèi)相互結(jié)合在一起的 caspase 募集結(jié)構(gòu)（caspase recruitment domain, CARD）和抑制域（repressordomain, RD）打開，身 N 端的 CARD 結(jié)構(gòu)域被暴露，進而招募下游的接頭蛋白 VISA（virinduced signaling adapter，也稱作 IPS-1，MAVS，Cardiff），形成 CARCARD 結(jié)構(gòu)，進一步激活并啟動下游通路中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[45]。如圖 1-4 所示[45]是 RIG-I樣受體參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)�；罨蟮� VISA 通過兩條不同的途徑傳遞號。其一，VISA 通過與腫瘤壞死因子相關(guān)因子 TRAF3 相互作用，并隨之募兩個 IKK 家族的激酶 TBK1 和 IKKi，到 VISA 上面形成一個巨大的復(fù)合體構(gòu)來發(fā)揮作用。其二，VISA 可以通過募集 TRADD 并與它相互作用，同時招RIPI 和 FADD一起到線粒體上，形成一個較為復(fù)雜的蛋白質(zhì)復(fù)合體結(jié)構(gòu)，

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本文編號：2783336