【摘要】：核糖核酸(RNA)是存在于生物細(xì)胞以及部分病毒、類病毒中的遺傳信息載體。RNA分為能編碼蛋白質(zhì)的編碼RNA和不能編碼蛋白質(zhì)的非編碼RNA。非編碼RNA占人類基因組的98%,曾經(jīng)被認(rèn)為是“垃圾RNA”。隨著研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)非編碼RNA的突變或者表達(dá)異常與許多疾病的發(fā)生密切相關(guān)。microRNAs(miRNAs)是平均長度約為22個(gè)核苷酸,具有調(diào)控功能的內(nèi)源性非編碼RNA,通過完全或者不完全堿基互補(bǔ)配對原則與特定靶基因的mRNA的3’端非翻譯區(qū)或5’端結(jié)合,不僅能在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá),也能在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮抑制作用。miRNAs具有廣泛的基因表達(dá)調(diào)控作用,參與細(xì)胞分化、增殖與凋亡,在心腦血管疾病、感染性疾病、惡性腫瘤等疾病中起到重要的作用。越來越多的證據(jù)表明一些miRNAs的表達(dá)譜在癌癥組織與癌旁組織中呈現(xiàn)表達(dá)差異,各種腫瘤甚至癌癥的不同階段有各自特異性的miRNA表達(dá)譜。一些miRNAs可以成為癌癥檢測的標(biāo)記物,或可能成為疾病治療靶點(diǎn),或成為疾病療效預(yù)測指標(biāo)。miRNAs與疾病的聯(lián)系密切,識(shí)別miRNAs與疾病的關(guān)聯(lián),對于疾病早期檢測、診斷、治療、預(yù)后具有重要意義。本文從生物信息學(xué)的角度發(fā)掘miRNAs與疾病的關(guān)聯(lián),尋找與疾病最具關(guān)聯(lián)潛力的miRNAs,希望能為生物實(shí)驗(yàn)提供最佳實(shí)驗(yàn)對象。本文主要工作如下:(1)首先研究了miRNAs的特點(diǎn)、功能、與之相關(guān)生物分子網(wǎng)絡(luò),接著研究了現(xiàn)有的與miRNAs相關(guān)的數(shù)據(jù)庫資源,再研究了目前已有的疾病miRNAs預(yù)測方法,尤其是常用的基于相似性網(wǎng)絡(luò)的疾病miRNAs識(shí)別方法,分析了這些方法的預(yù)測依據(jù)及優(yōu)勢與不足。(2)整合相似性網(wǎng)絡(luò)的疾病miRNAs關(guān)聯(lián)預(yù)測方法研究。目前已有的miRNAs與疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測方法存在一些不足,如預(yù)測準(zhǔn)確性不高、需要負(fù)樣本、留一交叉驗(yàn)證(LOOCV)的AUC值不高、驗(yàn)證時(shí)間長、不能預(yù)測孤立疾病(即沒有miRNAs關(guān)聯(lián)的疾病)等,為解決這些問題,通過整合miRNA相似性,疾病相似性和已知miRNA-疾病關(guān)聯(lián),本文提出了一種以相似性網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)的方法NSIM(network similarity integration method)預(yù)測miRNAs與疾病的關(guān)聯(lián)。NSIM方法基于全局網(wǎng)絡(luò),合理簡潔,不需要負(fù)樣本,能夠預(yù)測孤立疾病相關(guān)的miRNAs。(3)基于SimRank和密度聚類的疾病miRNAs關(guān)聯(lián)推薦方法研究。本文提出了SRMDAP(SimRank and density-based clustering recommender model for miRNAdisease association prediction)方法,使用SimRank計(jì)算miRNA-mRNA間的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湎嗨贫?以此構(gòu)建miRNA相似性子網(wǎng);并用疾病-基因網(wǎng)絡(luò)間的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湎嗨贫?構(gòu)建疾病相似性子網(wǎng)。然后利用密度聚類推薦模型整合miRNA子網(wǎng)、疾病子網(wǎng)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)來預(yù)測miRNA與疾病的關(guān)聯(lián)。SRMDAP中構(gòu)建的miRNA相似性子網(wǎng)不依賴于已知miRNA-疾病關(guān)聯(lián)信息,解決了預(yù)測結(jié)果過高估計(jì)的問題。SRMDAP還能預(yù)測孤立疾病相關(guān)的miRNAs以及孤立miRNA相關(guān)的疾病。(4)整合miRNA家族和簇信息的疾病miRNAs預(yù)測方法研究。在現(xiàn)有的很多miRNA-疾病關(guān)聯(lián)預(yù)測方法中沒有考慮miRNA的家族信息和簇信息。序列(特別是種子序列)高度同源的miRNAs被歸為一個(gè)miRNA家族。同一個(gè)miRNA家族中的miRNAs并不一定位置相近。同一miRNA家族成員功能相近。miRNA簇是指在基因組上離得很近的miRNAs。miRNAs不是隨機(jī)排列,通常是成簇的,而且簇生排列的基因常常協(xié)同表達(dá)。在miRNA-疾病預(yù)測算法中考慮miRNA家族信息和簇信息有助于提高預(yù)測的準(zhǔn)確性。本文提出了FCMDAP(Using miRNA family and cluster information to improve predict accuracy of disease related miRNAs)方法,基于互信息,融合miRNA-mRNA相互作用數(shù)據(jù)和miRNA家族信息,計(jì)算miRNAs之間的相似性;融合疾病DAG語義和疾病-基因相互作用數(shù)據(jù),計(jì)算疾病之間的相似性。然后,用推薦算法基于miRNA簇信息、已知miRNA相似性網(wǎng)絡(luò)及已知miRNA-疾病關(guān)聯(lián)計(jì)算miRNA空間預(yù)測得分,基于疾病相似性網(wǎng)絡(luò)及已知miRNA-疾病關(guān)聯(lián)計(jì)算疾病空間預(yù)測得分。最后,整合miRNA空間和疾病空間的預(yù)測得分預(yù)測潛在的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)。FCMDAP也能對孤立疾病相關(guān)的miRNA及孤立miRNA相關(guān)的疾病作出預(yù)測。
【學(xué)位授予單位】：湖南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R346;Q811.4
【圖文】：

圖 2.1 miRNA 的形成過程iRNAs 的作用機(jī)制錄后調(diào)控是指真核生物基因活性可以在轉(zhuǎn)錄后對RNA的加工進(jìn)行調(diào)控s主要作用于誘導(dǎo)RNA沉默和基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，在細(xì)胞內(nèi)具有多調(diào)節(jié)作用。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，在人類基因組中，有超過60%的基因受到miR。iRNAs成熟體的5’端有一個(gè)磷酸基團(tuán)，3’端為羥基，這是miRNAs與大多酸以及功能RNA的降解片段的區(qū)別標(biāo)志。當(dāng)miRNAs在細(xì)胞漿時(shí)，miRN區(qū)”核苷酸與靶基因mRNA3’端UTR位點(diǎn)的互補(bǔ)配對程度決定了其與靶A的作用方式。完全匹配時(shí)，會(huì)導(dǎo)致mRNA降解基因沉默；互補(bǔ)配對低時(shí)基因mRNA的翻譯抑制。一個(gè)miRNA可以調(diào)控多個(gè)靶向mRNAs，多s也可以調(diào)控同一個(gè)靶基因[56]。近研究發(fā)現(xiàn)表明，miRNAs影響基因啟動(dòng)子的CpG島甲基化，在轉(zhuǎn)錄水平基因進(jìn)行調(diào)控作用[57]。近年來有不斷學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞核內(nèi)的miRNA

基于相似性網(wǎng)絡(luò)的疾病 miRNAs 預(yù)測方法研究及應(yīng)用- 28 -例如，胃腸道腫瘤的DAG圖，如圖2.3所示�！跋到y(tǒng)腫瘤”指向“胃腸道腫瘤”，因?yàn)椤跋到y(tǒng)腫瘤”是“胃腸道腫瘤”更一般的描述，“消化系統(tǒng)腫瘤”是“胃腸道腫瘤”的父節(jié)點(diǎn)，“胃腸道腫瘤”是“消化系統(tǒng)腫瘤”的子節(jié)點(diǎn)�！澳[瘤”是“胃腸道腫瘤”的祖先節(jié)點(diǎn)。圖 2.2 胃腸道腫瘤樹狀結(jié)構(gòu)圖

博士學(xué)位論文hi等的方法雖然整合了疾病基因關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)、miRNA-靶相互作用數(shù)據(jù)白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)與NSIM用到的數(shù)據(jù)有很大差別，而使用已知的miRNA-疾病關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。該方法不能與NSIM公平比較，有拿HDMP、Shi等人的方法與NSIM進(jìn)行比較，而是拿NSIM與RL做了比較。NSIM與RLSMDA、KATZ三種方法使用的是相似的數(shù)據(jù)A-疾病關(guān)聯(lián)，而且都可以預(yù)測孤立疾病。NSIM、RLSMDA與KATZ三基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上對應(yīng)的ROC曲線及AUC值如圖3.4所示。

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本文編號：2765969