【摘要】：阿爾茨海默癥(AD)是導(dǎo)致老年人患癡呆癥的最主要原因,是一種漸行性的神經(jīng)退行性疾病,其主要病理特征包括細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白斑塊的聚集,細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化的Tau蛋白聚集引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié),以及神經(jīng)元丟失等。研究表明,Aβ的過(guò)量產(chǎn)生和積累與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為Aβ是AD的觸發(fā)因素,而Tau病理和其它退行性變化是Aβ病理的下游結(jié)果。Aβ作為老年斑的主要成分,是由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)剪切產(chǎn)生的,并且存在多種聚集形式,其中可溶性的寡聚體形式被認(rèn)為是毒性最強(qiáng)的一種形式,可以導(dǎo)致突觸和認(rèn)知功能的損傷。因此,降低腦內(nèi)的Aβ載量或阻斷Aβ的毒性被認(rèn)為是治療AD的潛在策略。在過(guò)去的十幾年里,在AD的治療領(lǐng)域出現(xiàn)了很多新的策略,其中主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫被認(rèn)為是最具潛力的策略。很多靶向Aβ的主動(dòng)免疫疫苗和被動(dòng)免疫疫苗已經(jīng)在不同的AD模型鼠上進(jìn)行了研究,結(jié)果表明這種策略能夠有效地減少模型鼠腦中的Aβ載量并且能有效地改善認(rèn)知障礙。然而,使用人工合成的人全長(zhǎng)Aβ1-42肽作為免疫原的主動(dòng)免疫疫苗AN1792,由于在IIa期臨床試驗(yàn)中6%的受試者出現(xiàn)了腦膜炎癥狀而被迫停止,這一癥狀被認(rèn)為是由Aβ特異性的T細(xì)胞自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的,后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)Aβ1-42肽的C-末端(Aβ15-42)存在T細(xì)胞表位。因此,在此之后的Aβ免疫療法選擇Aβ1-42的N-末端區(qū)域或該區(qū)域的部分短片段作為表位來(lái)避免Aβ特異性T細(xì)胞反應(yīng)。例如,CAD106選擇Aβ1-42肽N-末端前6個(gè)氨基酸(Aβ1-6)肽片段作為B細(xì)胞表位,該疫苗在動(dòng)物體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了Aβ特異性抗體而沒(méi)有引起Aβ特異性T細(xì)胞反應(yīng),而且證明該疫苗可以有效地減少APP模型鼠腦中淀粉樣蛋白的積累。綜合考慮安全性和有效性,本研究選擇Aβ1-6肽作為疫苗的表位。主動(dòng)免疫的一個(gè)重要目標(biāo)是在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的特異性抗體,針對(duì)AD的主動(dòng)免疫療法也不例外。高水平的Aβ特異性抗體有助于腦內(nèi)Aβ斑塊和其它形式的Aβ的清除。但是,作為半抗原,Aβ1-6本身不具有免疫原性,需要搭載一個(gè)理想的載體才能充分發(fā)揮其免疫原性,從而誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的特異性抗體。細(xì)菌樣顆粒(BLP),之前也被稱(chēng)作革蘭氏陽(yáng)性增強(qiáng)子基質(zhì)顆粒,是乳酸乳球菌的肽聚糖殼,大小和形狀與活菌相似,而乳酸乳球菌已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)評(píng)定為公認(rèn)安全(GRAS)等級(jí)。BLP可以作為多功能且安全的疫苗載體系統(tǒng),具有高效攜載亞單位蛋白疫苗的能力,抗原可以與肽聚糖錨定結(jié)構(gòu)域蛋白(PA)融合后特異性地結(jié)合到BLP的表面。PA來(lái)源于乳酸乳球菌細(xì)胞壁水解酶AcmA的C-末端結(jié)構(gòu)域,該蛋白可以通過(guò)非共價(jià)鍵作用結(jié)合在BLP表面上,且對(duì)BLP具有高度親和性。而且BLP已經(jīng)在瘧疾、肺炎、豬O型口蹄疫、手足口病、流感等多個(gè)領(lǐng)域的疫苗中作為載體或佐劑得到了應(yīng)用,并且這些研究已經(jīng)證明,抗原搭載BLP比抗原本身誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫反應(yīng)更強(qiáng)。為了獲得一株安全有效的新型AD疫苗,我們將1、3、6或9個(gè)拷貝數(shù)的Aβ1-6與PA融合,這4個(gè)重組蛋白能在大腸桿菌中成功表達(dá)并且能結(jié)合在BLP的表面上,由此制備成4個(gè)基于BLP的Aβ疫苗。這4個(gè)疫苗均能在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的Aβ特異性抗體。更重要的是,這4個(gè)疫苗免疫小鼠之后均不會(huì)導(dǎo)致Aβ特異性的T細(xì)胞反應(yīng)。在這4個(gè)疫苗中,C-6copy-Aβ1-6-PA-BLP在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生Aβ特異性抗體的能力最強(qiáng)。而且,這4個(gè)疫苗在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體能夠有效地阻斷Aβ42寡聚體對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞的細(xì)胞毒性。此外,小鼠在免疫4次C-6copy-Aβ1-6-PA-BLP三個(gè)月之后,依然可以在血清中檢測(cè)到高水平的Aβ特異性抗體。鑒于誘導(dǎo)Aβ特異性抗體產(chǎn)生的高效性和疫苗的安全性,基于BLP載體的Aβ疫苗可能會(huì)是一種對(duì)AD具有潛在治療效果的疫苗。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R392-33
【圖文】：

第一章 前言爾茨海默癥簡(jiǎn)介阿爾茨海默癥的發(fā)展和現(xiàn)狀爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD），俗稱(chēng)老年癡呆癥，是一種漸行退行性疾病。該疾病的主要病理特征主要有，大腦海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞外蛋白聚集形成的 β-淀粉樣斑塊即老年斑（Senile plaque, SP），神經(jīng)元細(xì)相關(guān)蛋白 Tau 蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NeurofibrillaryFT）以及腦內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞的丟失[1]。而該疾病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為記能力的逐漸下降，進(jìn)而出現(xiàn)機(jī)能下降，逐漸失去自理能力，最終導(dǎo)致死D 的疾病發(fā)展過(guò)程如圖 1.1 所示。

第一章 前言而到本世紀(jì)中葉，該數(shù)字將突破 1 億大關(guān)[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，阿爾茨海默癥已經(jīng)成國(guó)的第六大致死因素，而且從 2000 年到 2013 年期間，阿爾茨海默癥的致死升了 71%[5]，而其它主要的致死性疾病的致死率卻呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。阿爾茨海已經(jīng)成為了一個(gè)嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的疾病，急需尋找有效的治療措施。阿爾默癥不僅給患者的健康和生活造成了巨大的影響，還給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)僅在 2015 年一年里，全世界在阿爾茨海默癥的花費(fèi)竟達(dá) 8180 億美元，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于在心臟病和癌癥方面的花銷(xiāo)[4]，也因此，阿爾茨癥被稱(chēng)為了最昂貴的疾病。阿爾茨海默癥 2015 年在全球的分布和對(duì)世界的情況如圖 1.2 所示。

癥致病機(jī)制的上游（圖 1.3）。Aβ 蛋白是由rsorprotein,APP）經(jīng)過(guò)錯(cuò)誤剪切產(chǎn)生的。作常條件下，APP 被 α-分泌酶和 γ-分泌酶切病理?xiàng)l件下，APP 通過(guò) β-分泌酶和 γ-分泌 Aβ42 被認(rèn)為是阿爾茨海默癥的主要致病體、纖維和斑塊[10,11]。而 Aβ42 聚集形成的損傷。同時(shí)，聚集形式的 Aβ42 還會(huì)激活腦致炎癥反應(yīng)的發(fā)生和細(xì)胞因子的釋放，從而經(jīng)元突觸的損傷[12-14]。而且，Aβ42 聚集體激酶和磷酸化酶活性的改變，導(dǎo)致微管相關(guān)微管解聚，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié),最終導(dǎo)致神u 蛋白能在相鄰細(xì)胞之間傳遞，使 Tau 病理[6, 15]。

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本文編號(hào)：2764701