【摘要】：阿爾茨海默癥(AD)是導致老年人患癡呆癥的最主要原因,是一種漸行性的神經(jīng)退行性疾病,其主要病理特征包括細胞外β-淀粉樣蛋白斑塊的聚集,細胞內(nèi)過度磷酸化的Tau蛋白聚集引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié),以及神經(jīng)元丟失等。研究表明,Aβ的過量產(chǎn)生和積累與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說認為Aβ是AD的觸發(fā)因素,而Tau病理和其它退行性變化是Aβ病理的下游結(jié)果。Aβ作為老年斑的主要成分,是由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)剪切產(chǎn)生的,并且存在多種聚集形式,其中可溶性的寡聚體形式被認為是毒性最強的一種形式,可以導致突觸和認知功能的損傷。因此,降低腦內(nèi)的Aβ載量或阻斷Aβ的毒性被認為是治療AD的潛在策略。在過去的十幾年里,在AD的治療領(lǐng)域出現(xiàn)了很多新的策略,其中主動免疫和被動免疫被認為是最具潛力的策略。很多靶向Aβ的主動免疫疫苗和被動免疫疫苗已經(jīng)在不同的AD模型鼠上進行了研究,結(jié)果表明這種策略能夠有效地減少模型鼠腦中的Aβ載量并且能有效地改善認知障礙。然而,使用人工合成的人全長Aβ1-42肽作為免疫原的主動免疫疫苗AN1792,由于在IIa期臨床試驗中6%的受試者出現(xiàn)了腦膜炎癥狀而被迫停止,這一癥狀被認為是由Aβ特異性的T細胞自身免疫反應導致的,后來研究發(fā)現(xiàn)Aβ1-42肽的C-末端(Aβ15-42)存在T細胞表位。因此,在此之后的Aβ免疫療法選擇Aβ1-42的N-末端區(qū)域或該區(qū)域的部分短片段作為表位來避免Aβ特異性T細胞反應。例如,CAD106選擇Aβ1-42肽N-末端前6個氨基酸(Aβ1-6)肽片段作為B細胞表位,該疫苗在動物體內(nèi)誘導產(chǎn)生了Aβ特異性抗體而沒有引起Aβ特異性T細胞反應,而且證明該疫苗可以有效地減少APP模型鼠腦中淀粉樣蛋白的積累。綜合考慮安全性和有效性,本研究選擇Aβ1-6肽作為疫苗的表位。主動免疫的一個重要目標是在體內(nèi)誘導產(chǎn)生高水平的特異性抗體,針對AD的主動免疫療法也不例外。高水平的Aβ特異性抗體有助于腦內(nèi)Aβ斑塊和其它形式的Aβ的清除。但是,作為半抗原,Aβ1-6本身不具有免疫原性,需要搭載一個理想的載體才能充分發(fā)揮其免疫原性,從而誘導產(chǎn)生高水平的特異性抗體。細菌樣顆粒(BLP),之前也被稱作革蘭氏陽性增強子基質(zhì)顆粒,是乳酸乳球菌的肽聚糖殼,大小和形狀與活菌相似,而乳酸乳球菌已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)評定為公認安全(GRAS)等級。BLP可以作為多功能且安全的疫苗載體系統(tǒng),具有高效攜載亞單位蛋白疫苗的能力,抗原可以與肽聚糖錨定結(jié)構(gòu)域蛋白(PA)融合后特異性地結(jié)合到BLP的表面。PA來源于乳酸乳球菌細胞壁水解酶AcmA的C-末端結(jié)構(gòu)域,該蛋白可以通過非共價鍵作用結(jié)合在BLP表面上,且對BLP具有高度親和性。而且BLP已經(jīng)在瘧疾、肺炎、豬O型口蹄疫、手足口病、流感等多個領(lǐng)域的疫苗中作為載體或佐劑得到了應用,并且這些研究已經(jīng)證明,抗原搭載BLP比抗原本身誘導產(chǎn)生的免疫反應更強。為了獲得一株安全有效的新型AD疫苗,我們將1、3、6或9個拷貝數(shù)的Aβ1-6與PA融合,這4個重組蛋白能在大腸桿菌中成功表達并且能結(jié)合在BLP的表面上,由此制備成4個基于BLP的Aβ疫苗。這4個疫苗均能在小鼠體內(nèi)誘導產(chǎn)生高水平的Aβ特異性抗體。更重要的是,這4個疫苗免疫小鼠之后均不會導致Aβ特異性的T細胞反應。在這4個疫苗中,C-6copy-Aβ1-6-PA-BLP在小鼠體內(nèi)誘導產(chǎn)生Aβ特異性抗體的能力最強。而且,這4個疫苗在小鼠體內(nèi)誘導產(chǎn)生的抗體能夠有效地阻斷Aβ42寡聚體對SH-SY5Y細胞的細胞毒性。此外,小鼠在免疫4次C-6copy-Aβ1-6-PA-BLP三個月之后,依然可以在血清中檢測到高水平的Aβ特異性抗體。鑒于誘導Aβ特異性抗體產(chǎn)生的高效性和疫苗的安全性,基于BLP載體的Aβ疫苗可能會是一種對AD具有潛在治療效果的疫苗。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R392-33
【圖文】：

第一章 前言爾茨海默癥簡介阿爾茨海默癥的發(fā)展和現(xiàn)狀爾茨海默癥（Alzheimer’s disease,AD），俗稱老年癡呆癥，是一種漸行退行性疾病。該疾病的主要病理特征主要有，大腦海馬區(qū)神經(jīng)元細胞外蛋白聚集形成的 β-淀粉樣斑塊即老年斑（Senile plaque, SP），神經(jīng)元細相關(guān)蛋白 Tau 蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NeurofibrillaryFT）以及腦內(nèi)神經(jīng)元細胞的丟失[1]。而該疾病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為記能力的逐漸下降，進而出現(xiàn)機能下降，逐漸失去自理能力，最終導致死D 的疾病發(fā)展過程如圖 1.1 所示。

第一章 前言而到本世紀中葉，該數(shù)字將突破 1 億大關(guān)[4]。據(jù)統(tǒng)計，阿爾茨海默癥已經(jīng)成國的第六大致死因素，而且從 2000 年到 2013 年期間，阿爾茨海默癥的致死升了 71%[5]，而其它主要的致死性疾病的致死率卻呈現(xiàn)下降趨勢。阿爾茨海已經(jīng)成為了一個嚴重危害人類健康的疾病，急需尋找有效的治療措施。阿爾默癥不僅給患者的健康和生活造成了巨大的影響，還給家庭和社會帶來了沉經(jīng)濟負擔。據(jù)統(tǒng)計僅在 2015 年一年里，全世界在阿爾茨海默癥的花費竟達 8180 億美元，這遠遠大于在心臟病和癌癥方面的花銷[4]，也因此，阿爾茨癥被稱為了最昂貴的疾病。阿爾茨海默癥 2015 年在全球的分布和對世界的情況如圖 1.2 所示。

癥致病機制的上游（圖 1.3）。Aβ 蛋白是由rsorprotein,APP）經(jīng)過錯誤剪切產(chǎn)生的。作常條件下，APP 被 α-分泌酶和 γ-分泌酶切病理條件下，APP 通過 β-分泌酶和 γ-分泌 Aβ42 被認為是阿爾茨海默癥的主要致病體、纖維和斑塊[10,11]。而 Aβ42 聚集形成的損傷。同時，聚集形式的 Aβ42 還會激活腦致炎癥反應的發(fā)生和細胞因子的釋放，從而經(jīng)元突觸的損傷[12-14]。而且，Aβ42 聚集體激酶和磷酸化酶活性的改變，導致微管相關(guān)微管解聚，形成神經(jīng)元纖維纏結(jié),最終導致神u 蛋白能在相鄰細胞之間傳遞，使 Tau 病理[6, 15]。

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