【摘要】：研究背景:質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)目前是治療消化道相關(guān)性疾病(如消化性潰瘍、胃食管反流癥和消化道出血等)首選治療藥物。它主要通過(guò)抑制胃壁細(xì)胞的H~+/K~+-ATP酶而發(fā)揮阻斷胃酸分泌的最后步驟。目前臨床上常用的幾種上市的PPIs:奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和和艾司奧美拉唑等。PPIs類藥物副作用小,但長(zhǎng)期和大劑量使用可引起諸多不良反應(yīng),涉及機(jī)體多個(gè)器官和系統(tǒng)。在心血管方面,大多數(shù)研究都集中在PPIs與氯吡格雷之間的相互作用。認(rèn)為PPIs與氯吡格雷合用可能會(huì)降低氯吡格雷的抗血小板作用而增加心血管不良事件(如卒中、心肌梗死、心律失常及心血管死亡)。然而,除藥物相互作用外,一般人群長(zhǎng)期使用PPIs同樣具有較高的心血管風(fēng)險(xiǎn)。既往報(bào)道使用泮托拉唑可能導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。但缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外,低鉀血癥可導(dǎo)致自律性心臟細(xì)胞興奮性和傳導(dǎo)性異常,誘導(dǎo)多種心律失常。泮托拉唑同時(shí)合并低血鉀是否增加導(dǎo)致心律失常發(fā)生的易感性目前尚無(wú)報(bào)道。研究目的:探討在基礎(chǔ)狀態(tài)和低鉀狀態(tài)下使用泮托拉唑致小鼠心律失常的作用及其可能機(jī)制。研究方法:將小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、泮托拉唑組、低鉀對(duì)照組(呋塞米(furosemide,FS)復(fù)制小鼠低鉀模型)和低鉀泮托拉唑組,各組n=20只。泮托拉唑組給予泮托拉唑鈉治療劑量20 mg/(kg·d)連續(xù)腹腔注射5周,對(duì)照組給予等量生理鹽水處理。低鉀組于泮托拉唑或等量生理鹽水連續(xù)處理第4周末同時(shí)給予呋塞米30mg/(kg·d)連續(xù)腹腔注射1周,用以構(gòu)建低鉀血癥模型,即分別為低鉀泮托拉唑組和低鉀對(duì)照組。采用美國(guó)DSI心電遙測(cè)技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)各組小鼠心律失常的發(fā)生情況及心電參數(shù)(心率、PR間期、QRS間期、QTc間期)變化,并采用心臟超聲記錄心臟結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài);收集小鼠下腔靜脈血檢測(cè)血清電解質(zhì);通過(guò)熒光定量PCR和Western blot檢測(cè)小鼠心肌組織超級(jí)化激活環(huán)核苷酸門控陽(yáng)離子通道2和4(HCN2和HCN4)、電壓門控性Na~+通道α亞基(SCN5A)、L型Ca~(2+)通道α1C亞基(CACNA1C)及T型Ca~(2+)通道α1G亞基(CACNA1G)基因的mRNA和相關(guān)蛋白表達(dá)變化。研究結(jié)果:在基礎(chǔ)狀態(tài)下,與對(duì)照組比較,泮托拉唑組小鼠心率降低和PR間期延長(zhǎng)(P0.01;P0.05);在低鉀狀態(tài)下,泮托拉唑組較對(duì)照組小鼠心率和PR間期分別進(jìn)一步降低和延長(zhǎng)(P0.01;P0.05),低鉀泮托拉唑組有4只小鼠出現(xiàn)竇性停搏,而低鉀對(duì)照組未出現(xiàn)(P0.05)。在基礎(chǔ)和低鉀兩種狀態(tài)下,泮托拉唑組較對(duì)照組小鼠的QRS間期和QTc間期未見明顯變化。進(jìn)一步探討其潛在分子機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn):在基礎(chǔ)狀態(tài)下,與對(duì)照組比較,泮托拉唑組小鼠心臟HCN4基因在mRNA和蛋白水平均表達(dá)下降(均P0.01),在低鉀狀態(tài)下進(jìn)一步降低(均P0.01);在基礎(chǔ)狀態(tài)下,泮托拉唑組小鼠HCN2基因僅表現(xiàn)為mRNA水平的表達(dá)下降(P0.05),在低鉀狀態(tài)下,泮托拉唑組小鼠進(jìn)一步降低(P0.01)。在基礎(chǔ)和低鉀兩種狀態(tài)下,觀察各兩組小鼠的心臟超聲參數(shù)和血清電解質(zhì)水平均未見明顯變化。結(jié)論:首次發(fā)現(xiàn)泮托拉唑在低鉀狀態(tài)下可導(dǎo)致小鼠緩慢型心律失常,可能與HCN2和HCN4基因表達(dá)異常有關(guān)。建議臨床醫(yī)生使用泮托拉唑需警惕其不良心血管反應(yīng)發(fā)生。
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R541.7;R-332
【圖文】：

P＜0.01；PR：43.4 ±1.8 ms vs. 37.9 ± 1.2 ms，P＜0.05）（圖3.1）。在基礎(chǔ)和低鉀兩種狀態(tài)下，泮托拉唑組較對(duì)照組小鼠的 QRS 間期和 QTc間期未見明顯變化（圖 3.1）。在低鉀泮托拉唑組有 4 只小鼠出現(xiàn)竇性停搏（SA），而低鉀對(duì)照組小鼠未出現(xiàn)， 低鉀泮托拉唑組 SA 發(fā)生率明顯高于低鉀對(duì)照組（P＜0.05）（圖 3.2，表 3.2）。圖 3.1 各組小鼠心電參數(shù)比較。A. 心率（次/分），B. PR 間期（ms）, C. QRS 間期（ms），D. 校正 QT 間期（QTc）（ms）；所有值均為x SEM。*P <0.05, **P <0.01 vs. NC 組小鼠；#P<0.05，##P<0.01 vs. FS 組小鼠。

圖 3.2 各組小鼠心律失常發(fā)生情況�！焊]性停搏（SA）。表 3.2 低鉀狀態(tài)兩組小鼠竇性停搏發(fā)生率的比較組別 SA發(fā)生率低鉀對(duì)照組（n=17） 0/17低鉀泮托拉唑組（n=16） 4/16P值（Two-sided） 0.044**Fisher 精確檢驗(yàn)，*P<0.05 vs. FS 組小鼠。3.3 各組小鼠心臟彩超參數(shù)變化為評(píng)估使用泮托拉唑鈉是否會(huì)影響小鼠的心臟結(jié)構(gòu)和功能，我們測(cè)量了各

第 3 章 結(jié)果情況。 GAPDH 作為內(nèi)參；所有值均為x SEM,n = 8。*P <0.05, **P <0.01 vs. 對(duì)照組小鼠；#P<0.01 vs. 低鉀對(duì)照組小鼠。圖 3.3 實(shí)時(shí)熒光定量 PCR 技術(shù)檢測(cè)小鼠心肌組織 HCN2 和 HCN4 基因的 mRNA 相對(duì)表達(dá)

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本文編號(hào)：2756259