發(fā)布時間：2020-07-14 15:05

【摘要】：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300(Histone acetyltransferase p300)簡稱p300,是由人類p300基因編碼的酶。主要用過其乙酰轉(zhuǎn)移酶的功能,來調(diào)節(jié)染色體重塑進而達到調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的目的。p300在調(diào)節(jié)細胞增殖、分裂和分化的過程中起著重要作用,且p300對人類出生前后的正常發(fā)育起至關(guān)重要的作用。低氧誘導因子-1(Hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是堿性螺旋-環(huán)-螺旋(b HLH)-PAS家族的一員。正如其名,其保持活性的條件之一為低氧。在低氧條件下,HIF-1會與p300結(jié)合并進入細胞核,共同調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。由于在癌細胞中具有理想的低氧環(huán)境,使得HIF-1與p300的相互作用頻繁,從而使癌細胞中的基因轉(zhuǎn)錄、表達更加活躍。因此,探究HIF-1與p300的相互作用,對癌癥的治療有著很重要的生物學意義。傳統(tǒng)分子生物學實驗不能觀察到蛋白的結(jié)構(gòu)和勢能的變化,分子動力學模擬是基于經(jīng)典力學方程衍生出的一門依賴于計算機的科學研究方法,可以為傳統(tǒng)的實驗提供其所不具備的微觀結(jié)構(gòu)變化以及可靠的機制理論研究,彌補傳統(tǒng)生物學方法的不足,為研究生物大分子之間的相互作用提供了強有力的理論支持。本實驗使用分子動力學模擬探究HIF-1α與p300結(jié)合前后二級結(jié)構(gòu)發(fā)生的一些變化以及HIF-1α從p300上解離下來的途徑。使用AMBER軟件分別對HIF-1α/p300復合物以及p300單體進行常規(guī)動力學模擬,觀察其二級結(jié)構(gòu)和一些宏觀性質(zhì)的變化。利用CAVER3.0預測p300通道,最后使用NAMD軟件進行拉伸動力學模擬。分析拉伸分子動力學模擬實驗后的數(shù)據(jù),從而探究HIF-1α從p300上解離下來的途徑。結(jié)果表明,HIF-1α/p300復合物在分子動力學模擬過程中是穩(wěn)定的。在與HIF-1α結(jié)合的p300中,p300內(nèi)部形成了新的氫鍵,使p300的結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。這可能使得HIF-1α與p300更趨于結(jié)合,這可能癌細胞中相關(guān)基因過量表達的原因。因此破壞這種新生成的氫鍵可能會抑制HIF-1α與p300的結(jié)合。CAVER 3.0結(jié)果表明,HIF-1α的螺旋1,2和3分別鑲嵌在p300的三條通道上(通道H1,H2,H3)。為了探究HIF-1α從p300上解離下來的途徑,我們選擇HIF-1α上的螺旋1,2和3作為新配體,通過其自身的通道探索HIF-1α的解離途徑。結(jié)果表明,HIF-1α可以很輕易地從H3通道解離下來,卻很難從H1、H2通道解離下來。H1中阻礙解離的關(guān)鍵氨基酸為364位組氨酸以及368位精氨酸。H2中阻礙解離的關(guān)鍵氨基酸為345位丙氨酸和346位天冬氨酸。而H3阻礙解離的關(guān)鍵氨基酸較少(351位賴氨酸)。因此H3通道可能是HIF-1α從p300上解離下來的最優(yōu)途徑。我們的工作為HIF-1α與p300相互作用的研究提供了新的思路,并且也為尋找HIF-1α與p300相互作用的抑制劑作用位點提供了參考,從而為通過抑制低氧誘導因子治療癌癥提供一定的理論支持。
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R341

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