【摘要】：實(shí)驗(yàn)?zāi)康?缺血性腦卒中是危害人類健康的主要疾病之一,具有高致殘致死率、高復(fù)發(fā)率,預(yù)防用藥的策略非常重要。阿托伐他汀作為缺血性腦卒中預(yù)防用藥其神經(jīng)保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)不完善,本課題擬用不同劑量以及不同時(shí)程的阿托伐他汀預(yù)處理和永久性大腦中動(dòng)脈梗死的大鼠模型,觀測(cè)阿托伐他汀預(yù)處理在缺血性腦卒中急性期治療中的神經(jīng)保護(hù)作用及可能的機(jī)制,探討他汀類藥物預(yù)防缺血性腦卒中的應(yīng)用策略。實(shí)驗(yàn)方法:1、采用高(8.4mg/kg·d~(-1))、低(2.1mg/kg·d~(-1))兩種不同劑量的阿托伐他汀以及長(zhǎng)(28天)、短(7天)兩種用藥時(shí)程預(yù)處理SD大鼠,留取用藥前后的血清,栓塞一側(cè)大腦中動(dòng)脈建立急性缺血性腦卒中SD大鼠模型。2、觀察各組大鼠急性缺血性腦卒中后24h死亡率,測(cè)定存活大鼠的神經(jīng)功能評(píng)分,用TTC法檢測(cè)大鼠腦體積比例。3、用免疫組化、PCR及Western blots等方法檢測(cè)大鼠腦內(nèi)炎癥相關(guān)因子TLR_4和NF-κB,梗死周邊區(qū)域血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和凋亡相關(guān)因子caspase-3的表達(dá),用TUNEL法觀測(cè)梗死周邊區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。4、用ELISA法檢測(cè)血清中VEGF、Ang-1以及Ang-2水平,梗死后腦內(nèi)IL-10、IL-17的表達(dá)水平。5、用宏基因組微生物分類測(cè)序法檢測(cè)各組SD大鼠腸道菌群。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:第一部分:1.阿托伐他汀預(yù)處理降低pMCAO模型SD大鼠24h死亡率,高劑量預(yù)處理死亡率降低更明顯同時(shí)還改善神經(jīng)功能評(píng)分。2.與同等劑量長(zhǎng)期阿托伐他汀預(yù)處理組相比,短期預(yù)處理組梗死比例減小。第二部分:1.阿托伐他汀短期預(yù)處理明顯增加SD大鼠血清VEGF水平,低劑量預(yù)處理增加VEGF水平更明顯。2.短期低劑量阿托伐他汀預(yù)處理增加SD大鼠血清Ang-1水平。3.阿托伐他汀短期預(yù)處理,高劑量增加SD大鼠血清Ang-2水平,而低劑量降低SD大鼠血清Ang-2水平。第三部分:1.高劑量阿托伐他汀預(yù)處理降低pMCAO模型大鼠24h腦內(nèi)TLR_4以及NF-κB的表達(dá)。2.短期阿托伐他汀預(yù)處理增加pMCAO模型大鼠梗死周邊區(qū)域VEGF的表達(dá),低劑量預(yù)處理這種增加更明顯。3.pMCAO后24h,經(jīng)阿托伐他汀預(yù)處理的SD大鼠梗死周邊區(qū)域caspase-3表達(dá)降低及TUNEL染色細(xì)胞凋亡率減少,且短期組的這種減少較長(zhǎng)期組更明顯。第四部分:1.阿托伐他汀預(yù)處理降低pMCAO模型大鼠24h腦內(nèi)IL-17水平;2.長(zhǎng)、短期高劑量和長(zhǎng)期低劑量阿托伐他汀預(yù)處理均增加pMCAO模型大鼠24h腦內(nèi)IL-10水平;3.阿托伐他汀預(yù)處理改變SD大鼠腸道菌群構(gòu)成,長(zhǎng)、短期高劑量組和長(zhǎng)期低劑量組腸道菌群構(gòu)成中,梭菌的豐度比例增加。實(shí)驗(yàn)結(jié)論:1.阿托伐他汀預(yù)處理劑量依賴地降低pMCAO模型大鼠24h死亡率,其機(jī)制可能與阿托伐他汀抑制腦內(nèi)TLR_4和NF-κB的表達(dá)相關(guān)。2.正常SD大鼠,短期給予高劑量阿托伐他汀,可能利于啟動(dòng)血管新生;短期給予低劑量阿托伐他汀,可能利于維持血管穩(wěn)定性。3.阿托伐他汀預(yù)處理短期優(yōu)于長(zhǎng)期,其機(jī)制可能與短期阿托伐他汀預(yù)處理增加血清及腦組織內(nèi)VEGF的表達(dá),減少梗死周邊區(qū)域caspase-3的表達(dá)及神經(jīng)細(xì)胞凋亡相關(guān)。4.阿托伐他汀預(yù)處理降低pMCAO模型大鼠早期腦內(nèi)的炎癥反應(yīng),可能與阿托伐他汀對(duì)腸道菌群的影響相關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R743.3;R-332

【參考文獻(xiàn)】

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1 杜海燕;林陽;;他汀類藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)[J];中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析;2011年06期

本文編號(hào)：2751278