【摘要】：社區(qū)獲得型耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和醫(yī)院獲得型型耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)使耐藥性金黃色葡萄球菌的治療更加困難。我們對(duì)金黃色葡萄球菌的耐藥機(jī)制并不陌生,但抗性菌的帶來(lái)的挑戰(zhàn)日益嚴(yán)峻。金黃色葡萄球菌耐藥菌株能產(chǎn)生許多亞型細(xì)胞,其中一種并未獲得遺傳抗性但能通過(guò)休眠來(lái)抵御抗生素殺傷的亞型被稱為持留性細(xì)胞。持留性是細(xì)胞具有的一種能抵御如抗生素殺傷、熱休克等不利外界條件及多種壓力條件的能力。目前對(duì)于如何緩解和加劇持留性細(xì)胞形成的研究甚少。典型的毒素-抗毒素(TA)系統(tǒng)是由毒素及其抗毒素組成的二元系統(tǒng),TA系統(tǒng)預(yù)謀的或自發(fā)的參與到如轉(zhuǎn)錄、翻譯、復(fù)制和其他一些未知的細(xì)胞行為。金黃色葡萄球菌作為葡萄球菌屬中功能最多樣化的種類(lèi)含有很多TA系統(tǒng),但只有很少的幾種被定義。目前只有兩種Ⅰ型和三種Ⅱ型TA系統(tǒng)被研究報(bào)道。金黃色葡萄球菌中TA系統(tǒng)功能呈多樣性,但影響持留性細(xì)胞的形成的作用并未被報(bào)道。有研究證實(shí),ATP消耗可以誘導(dǎo)金黃色葡萄球菌持留細(xì)胞的形成,但如何根治持留性細(xì)胞仍不清楚。本論文調(diào)研了金黃色葡萄球菌中的TA系統(tǒng)并鑒定了包括已知的3個(gè)TA系統(tǒng)在內(nèi)的15個(gè)推定的TA系統(tǒng)。我們將他們分為兩大類(lèi):在毒性島上的TA系統(tǒng)和不在毒性島上的TA系統(tǒng)。我們證明,MRSA菌株中在毒性島上的TA系統(tǒng)具有細(xì)胞毒性,而不在毒性島上的TA系統(tǒng)不具有該能力。除此之外,我們鑒定了一種新的三組分Ⅰ型TA系統(tǒng),其毒素基因具有多種功能,毒素可以降低持留性細(xì)胞的形成。毒素的過(guò)表達(dá)使胞內(nèi)狀態(tài)受到威脅,抑制七型分泌系統(tǒng)核心組分EssC、多藥耐藥性外排泵NorA和鈉離心逆轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)的表達(dá)。此外,毒素蛋白可以靶向50S核糖體蛋白L17和L10并激活ClpP蛋白酶。ClpP蛋白酶是一種蛋白切割酶,作用于毒素蛋白。敲除毒素基因能上調(diào)持留性細(xì)胞的形成水平。毒素對(duì)細(xì)胞生產(chǎn)細(xì)胞毒性,抗毒素與之結(jié)合抵消毒素的毒性。在這個(gè)TA系統(tǒng)中有一個(gè)調(diào)節(jié)因子,在壓力條件下上調(diào)毒素的表達(dá)。因此,該毒素-抗毒素-調(diào)控因子是一個(gè)新型的三組分Ⅰ型TA系統(tǒng),可以降低金黃色葡萄球菌中持留性細(xì)胞的形成水平。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R378

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本文編號(hào)：2723821