【摘要】：研究背景心血管疾病的患病率和死亡率均位于世界前列,心血管疾病的治療和預(yù)防是現(xiàn)在臨床研究的重點(diǎn)。缺血性損傷是導(dǎo)致心血管疾病的主要原因之一。當(dāng)心臟血管出現(xiàn)阻塞或狹窄時(shí),心臟組織局部缺血、缺氧,會(huì)造成組織的損傷。在心肌缺血階段,及時(shí)恢復(fù)血流可以去除在缺血期間積聚在細(xì)胞外的氫離子,提供有氧呼吸ATP產(chǎn)生所需的氧氣和底物。然而,很多研究表明,及時(shí)再灌注雖然能夠在一定程度上挽救缺氧組織,但隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng),恢復(fù)血流灌注后受損組織中會(huì)產(chǎn)生更加劇烈的損傷反應(yīng),放大組織損傷,這種損傷被稱(chēng)為缺血再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury,I/R injury)。缺血再灌注損傷會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣超載、活性氧及活性氮產(chǎn)物增多、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷等一系列損傷性變化,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡、壞死等過(guò)程。有研究表明,短暫無(wú)害的I/R能提高心臟組織對(duì)隨后暴露于長(zhǎng)時(shí)間缺血的損害的耐受性,使得缺血后損傷顯著降低,這展現(xiàn)出了I/R有益的一面。研究發(fā)現(xiàn)缺血及缺血再灌注損傷與細(xì)胞自噬、凋亡、壞死等過(guò)程密不可分。在細(xì)胞應(yīng)對(duì)損傷的過(guò)程中,由于功能的多面性,自噬是近年來(lái)研究的重點(diǎn)。其被證明在心血管疾病中起到不同程度的調(diào)節(jié)作用。自噬是細(xì)胞內(nèi)持續(xù)發(fā)生的一種生化過(guò)程,其作用是通過(guò)自噬體的形成包裹受損的細(xì)胞器和錯(cuò)誤的蛋白,將其運(yùn)送至溶酶體降解。因此,自噬在正常細(xì)胞中執(zhí)行管家功能,主要作用是清除細(xì)胞內(nèi)受損、衰老的大分子蛋白質(zhì)以及細(xì)胞器。一方面,其提供氨基酸、核苷酸等物質(zhì)供給細(xì)胞進(jìn)行能量循環(huán)利用,促進(jìn)細(xì)胞在饑餓狀態(tài)下存活,另一方面也可能作為一種細(xì)胞防御機(jī)制保護(hù)受損細(xì)胞。在I/R過(guò)程中,由于能量供給不足、氧化應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生,自噬途徑被激活,并通過(guò)產(chǎn)生氨基酸和脂肪酸以維持細(xì)胞功能,或通過(guò)去除受損的細(xì)胞器來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活。此外,由于局部缺血導(dǎo)致缺血部位細(xì)胞饑餓,因此自噬調(diào)控的細(xì)胞組分的分解可通過(guò)提供維持細(xì)胞能量水平的底物來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活。但矛盾的是,雖然適度的自噬對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)有重要作用,但過(guò)度的自噬則會(huì)引起相應(yīng)組織臟器的功能障礙,進(jìn)而發(fā)展至各種心血管疾病疾病。因此,自噬一直是細(xì)胞學(xué)研究的重點(diǎn),尋找自噬的可能調(diào)控因子也是目前研究的熱點(diǎn)之一。MicroRNAs(miRNAs)是由20-24個(gè)核苷酸組成的、具有高度保守序列的單鏈非編碼RNA。在眾多的miRNAs中,microRNA-210(miR-210)是公認(rèn)的缺氧相關(guān)miRNA,并在多種細(xì)胞系中產(chǎn)生非常穩(wěn)定的生物學(xué)效應(yīng)。MiR-210調(diào)控的基因眾多,但是只有一部分基因被證明可以在心血管相關(guān)模型中發(fā)揮調(diào)控作用。這些基因從凋亡、自噬、增殖、細(xì)胞遷移、能量代謝、血管生成等多個(gè)方面共同調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)面對(duì)缺氧時(shí)的保護(hù)反應(yīng),并提高細(xì)胞和個(gè)體對(duì)缺氧的適應(yīng)能力。已知miR-210在多種心血管疾病患者的血漿中檢測(cè)出有意義的變化,如動(dòng)脈粥樣硬化,急性冠脈綜合征,心力衰竭,心臟瓣膜病,糖尿病心肌病等。所以,miR-210在心血管系統(tǒng)中的應(yīng)用前景十分廣泛,具有很好的研究?jī)r(jià)值。目前研究發(fā)現(xiàn)在眾多的下游靶基因中,miR-210通過(guò)調(diào)控Bcl-2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(BNIP3)可以影響多種細(xì)胞過(guò)程。BNIP3是BH3-only蛋白家族的一員,是一種典型的受缺氧調(diào)控的蛋白。由于其較BH3-only家族其他蛋白的結(jié)構(gòu)及功能特殊性,其在凋亡過(guò)程中所行使的功能更加多樣。其BH3-only區(qū)域可以與Bcl-2抗凋亡蛋白特異性結(jié)合,行使促凋亡功能。另外,其C端跨膜結(jié)構(gòu)域還可以調(diào)控線粒體膜電位等相關(guān)功能,導(dǎo)致線粒體功能的破壞,從而進(jìn)一步加劇細(xì)胞損傷。另外,BNIP3還在多個(gè)細(xì)胞系中證實(shí)可以對(duì)細(xì)胞自噬產(chǎn)生影響。研究表明BNIP3在心血管疾病中可以發(fā)生上調(diào),且抑制BNIP3可以改善心肌損傷情況。所以,BNIP3在心血管疾病中的診斷及治療意義有待進(jìn)一步研究。研究目的在本研究中,我們利用缺氧培養(yǎng)大鼠心肌細(xì)胞H9c2構(gòu)建心肌缺血模型。在模型中,我們通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞的凋亡、自噬等相關(guān)蛋白表達(dá)變化,探究此過(guò)程中凋亡和自噬信號(hào)通路是否被激活。通過(guò)檢測(cè)miR-210及BNIP3蛋白的表達(dá)變化,以及miR-210表達(dá)對(duì)細(xì)胞活性、BNIP3和自噬的影響,探究miR-210在心肌缺血過(guò)程中的作用及其對(duì)自噬和BNIP3的調(diào)控作用。另外,我們還利用H9c2細(xì)胞構(gòu)建缺血-再灌注模型,檢測(cè)再灌注損傷過(guò)程中凋亡和自噬相關(guān)通路的變化探究自噬在此過(guò)程的調(diào)控作用,從而為miR-210在心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用提供新的理論支持。研究方法1.對(duì)H9c2細(xì)胞進(jìn)行缺氧培養(yǎng),構(gòu)建心肌缺血模型。使用CCK-8活性檢測(cè)試劑盒檢測(cè)細(xì)胞生存率,乳酸脫氫酶檢測(cè)試劑盒檢測(cè)LDH釋放量,DCFH-DA探針檢測(cè)細(xì)胞中ROS含量等方法評(píng)估缺氧期間細(xì)胞的損傷程度,并用Western blot法檢測(cè)細(xì)胞中凋亡相關(guān)蛋白Caspase3,Bak,Bax以及抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),觀察缺血模型中細(xì)胞的損傷變化。利用Western blot檢測(cè)缺血模型中自噬相關(guān)蛋白LC3B,p62的表達(dá),并利用免疫熒光染色的方法檢測(cè)LC3B蛋白含量及在細(xì)胞中的分布,探究缺血模型中自噬相關(guān)蛋白的變化。2.利用實(shí)時(shí)定量PCR的方法檢測(cè)缺血模型中miR-210的表達(dá)變化。利用慢病毒轉(zhuǎn)染構(gòu)建空載質(zhì)粒陰性對(duì)照及miR-210高表達(dá)及低表達(dá)模型,用熒光顯微鏡觀察并利用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)轉(zhuǎn)染效率。檢測(cè)轉(zhuǎn)染后缺氧H9c2細(xì)胞活性、LDH釋放量的變化,探究miR-210對(duì)細(xì)胞活性及損傷程度的影響。在miR-210高表達(dá)及對(duì)照組模型中檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白Caspase3,Bak,Bax以及抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),探究miR-210在H9c2細(xì)胞缺氧中對(duì)凋亡通路的調(diào)控作用。利用Western blot法檢測(cè)miR-210高、低表達(dá)H9c2細(xì)胞中LC3B蛋白的表達(dá),并用免疫熒光染色觀察LC3B的點(diǎn)狀聚集,探究miR-210對(duì)自噬的作用。利用實(shí)時(shí)定量PCR及Western blot檢測(cè)缺血模型中BNIP3 mRNA及蛋白的表達(dá)變化及在miR-210高表達(dá)及低表達(dá)模型中miR-210對(duì)BNIP3的調(diào)控作用。利用siRNA構(gòu)建BNIP3低表達(dá)模型,利用實(shí)時(shí)定量PCR及western blot方法檢測(cè)BNIP3表達(dá)水平變化。在缺血模型中繼續(xù)檢測(cè)H9c2細(xì)胞活性、凋亡相關(guān)蛋白Caspase3表達(dá),并利用Western blot觀察LC3B的變化,探究BNIP3在缺血模型中的作用及其對(duì)凋亡、自噬通路的調(diào)控。3.利用H9c2細(xì)胞缺氧及缺氧后復(fù)氧過(guò)程構(gòu)建H9c2細(xì)胞缺血-再灌注模型,檢測(cè)模型中細(xì)胞的活性及LDH釋放量變化以及ROS含量變化,并檢測(cè)模型中凋亡和自噬蛋白表達(dá)水平變化。利用3-MA抑制細(xì)胞中的自噬發(fā)生后,再次檢測(cè)H9c2細(xì)胞活性、LDH釋放量,并用Western blot檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白Caspase3的表達(dá),探究自噬在缺血及再灌注過(guò)程中所起到的作用。研究結(jié)果1.不同缺氧時(shí)間引起心肌細(xì)胞H9c2氧化損傷,同時(shí)激活細(xì)胞凋亡過(guò)程和細(xì)胞自噬途徑,通過(guò)抑制抗凋亡蛋白Bcl-2,促進(jìn)Bak和Bax活化激活細(xì)胞凋亡。2.在缺氧誘導(dǎo)H9c2細(xì)胞損傷過(guò)程中,miRNA-210顯著上調(diào)。高表達(dá)的miR-210可以提高缺氧條件下的H9c2細(xì)胞的活性,抑制凋亡相關(guān)蛋白Caspase3及Bax、Bak的表達(dá),并可以使抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)上調(diào),從而對(duì)缺氧細(xì)胞起到一定的保護(hù)作用。低表達(dá)miR-210則會(huì)降低H9c2細(xì)胞在缺氧狀態(tài)下的活性,加劇細(xì)胞損傷。3.BNIP3是直接受到miR-210調(diào)控的基因。BNIP3在H9c2細(xì)胞缺氧模型中升高,起到促凋亡的作用。抑制BNIP3的表達(dá)可以抑制H9c2細(xì)胞缺氧模型中的凋亡,并可以部分抵消miR-210低表達(dá)所造成的凋亡增加。另外,抑制BNIP3可以減少缺氧過(guò)程中自噬的發(fā)生。4.在H9c2細(xì)胞缺血-再灌注模型中,復(fù)氧過(guò)程細(xì)胞損傷程度較缺氧時(shí)加劇,且凋亡和自噬的水平均發(fā)生上調(diào)。在缺氧時(shí)抑制自噬H9c2細(xì)胞活性升高,細(xì)胞內(nèi)自噬的發(fā)生對(duì)細(xì)胞存活不利。而在缺血再灌注過(guò)程中,細(xì)胞的凋亡和自噬的發(fā)生更加劇烈,細(xì)胞自噬發(fā)揮了主導(dǎo)作用,被激活的細(xì)胞自噬通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡信號(hào)通路發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用,同時(shí)升高的miR-210也發(fā)揮了一定的細(xì)胞保護(hù)作用。結(jié)論在H9c2細(xì)胞缺血及缺血再灌注損傷模型中,凋亡及自噬的信號(hào)通路被激活。在細(xì)胞缺氧損傷過(guò)程中,miR-210通過(guò)抑制靶基因BNIP3進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡及自噬信號(hào)通路,發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。而在缺血再灌注過(guò)程中,被激活的細(xì)胞自噬通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡信號(hào)通路發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用,同時(shí)升高的miR-210也通過(guò)抑制凋亡發(fā)揮了一定的細(xì)胞保護(hù)作用。創(chuàng)新點(diǎn)及研究意義本研究首次證實(shí)了心肌細(xì)胞缺血及再灌注階段過(guò)程中自噬對(duì)細(xì)胞活性及凋亡途徑的不同影響,以及miR-210在此過(guò)程中對(duì)凋亡和自噬的調(diào)控,并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了miR-210通過(guò)抑制BNIP3的蛋白表達(dá)來(lái)發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。本研究為心血管疾病缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制以及自噬在其中的作用的研究提供了新的理論支持,為miR-210在缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用提供理論基礎(chǔ),為心血管疾病缺血再灌注損傷的臨床治療和預(yù)防提供了新的思路。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R54;R-332
【圖文】：

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文中釋放，內(nèi)皮血管舒張功能障礙，毛細(xì)血管內(nèi)皮屏障破壞，中性粒離和活化，以及促血栓形成的過(guò)程[5]。最終，I/R 損傷的多種機(jī)制相導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物代謝紊亂和細(xì)胞 DNA 的損傷。如果，這些損傷將導(dǎo)致壞死和程序性細(xì)胞死亡（圖 1.1）。

圖 1.2 缺血再灌注時(shí)細(xì)胞損傷模式[6]不同的組織和器官對(duì) I/R 的易感性不同，這是由于各個(gè)組織對(duì)基礎(chǔ)代謝需求不同而產(chǎn)生的。對(duì)于心肌組織來(lái)說(shuō)，在人和動(dòng)物模型中缺血約 20 分鐘后開(kāi)始出現(xiàn)不可逆損傷。受影響的冠狀動(dòng)脈越早重新打開(kāi)，對(duì)于存活的心肌細(xì)胞的挽救效果越好，一般建議在局部缺血發(fā)作后 2 小時(shí)內(nèi)進(jìn)行治療，在 12 小時(shí)內(nèi)干預(yù)具有有益效果[31]。另外還有研究證明，短暫的缺血預(yù)處理（<5min）會(huì)增強(qiáng)心肌對(duì)后續(xù)缺氧的抗性[32]。這一過(guò)程可能有賴(lài)于短暫無(wú)傷害缺氧過(guò)程中促細(xì)胞存活程序的激活。此項(xiàng)結(jié)果說(shuō)明短暫的 I/R 能提高心臟組織對(duì)隨后暴露于長(zhǎng)時(shí)間缺血的損害的耐受性，使得缺血后損傷顯著降低。因此，對(duì)于缺血再灌注的研究，迄今依然有待進(jìn)一步完善。1.2自噬

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7 孫曉琪;雌二醇通過(guò)G蛋白偶聯(lián)雌激素受體30 (GPR30)/ERK1/2信號(hào)通路調(diào)節(jié)MC3T3-E1細(xì)胞線粒體自噬的分子機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

8 劉永一;自噬在棕櫚酸誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2018年

9 陳樹(shù)東;慢性頸脊毮壓迫的臨床轉(zhuǎn)歸及自噬在脊毮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的作用[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

10 魏儀;自噬在環(huán)境內(nèi)分泌干擾物致睪丸發(fā)育異常和功能障礙中的作用及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

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1 陳柯;運(yùn)動(dòng)預(yù)處理對(duì)腦缺血卒中大鼠腦自噬水平及Parkin表達(dá)的影響[D];成都體育學(xué)院;2019年

2 張帆;MiR-130b通過(guò)TGF-β1通路調(diào)節(jié)自噬對(duì)糖尿病腎臟纖維化的作用和機(jī)制的研究[D];河南科技大學(xué);2019年

3 王友娣;SIDT2在脂肪組織自噬和分化成熟中的機(jī)制研究[D];皖南醫(yī)學(xué)院;2019年

4 王蒙蒙;自噬在氣泡損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞中的作用及機(jī)制[D];中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué);2019年

5 龍梅芳;PNA-TPP激活ROS誘導(dǎo)自噬促進(jìn)A549干細(xì)胞凋亡[D];南昌大學(xué);2019年

6 劉巖林;油菜、蜀葵等植物花粉母細(xì)胞自噬現(xiàn)象鑒定及自噬基因Atg8的克隆分析[D];蘭州大學(xué);2013年

7 李芳媛;CdSe/ZnS量子點(diǎn)導(dǎo)致小鼠生精功能異常的機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2019年

8 胡亞珍;SIRT1/自噬在鉛致神經(jīng)細(xì)胞損傷中的調(diào)控作用[D];鄭州大學(xué);2019年

9 宋潔;自噬在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞肥大中的作用及青藤堿的干預(yù)作用[D];浙江工業(yè)大學(xué);2018年

10 吳小艷;HIV-1 Tat通過(guò)NF-κB信號(hào)通路上調(diào)BAG3進(jìn)而誘導(dǎo)自噬的過(guò)程參與了HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知紊亂的發(fā)生[D];廈門(mén)大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2723449