【摘要】：Gasdermin B(GSDMB)基因與很多發(fā)生在人身上的免疫性疾病相關(guān),例如哮喘,糖尿病,腸炎等,但其中具體的分子生理機(jī)制仍舊尚未闡述清楚。GSDMB屬于GSDM蛋白家族成員,此蛋白家族成員結(jié)構(gòu)上相對(duì)保守,可劃分為N端區(qū)域,鉸鏈區(qū)域和C端區(qū)域,近年來(lái)的研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)GSDMD-N端蛋白區(qū)域能夠?qū)е录?xì)胞死亡(焦亡),而GSDMD-C端結(jié)構(gòu)域?qū)端結(jié)構(gòu)域起到抑制的作用。此外,GSDMA和GSDMC的N端結(jié)構(gòu)域同樣表現(xiàn)出類(lèi)似于GSDMD-N端結(jié)構(gòu)域?qū)е录?xì)胞死亡的功能。然而,GSDMB卻并未表現(xiàn)與GSDM家族成員類(lèi)似的功能,GSDMB-N端并不能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此,本篇研究著重于探究GSDMB的分子機(jī)制,了解其在炎癥相關(guān)性疾病的內(nèi)在可能機(jī)理。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)GSDMB高表達(dá)于膿毒癥患者的白細(xì)胞之中,且同樣發(fā)現(xiàn)有GSDMD-N端的大量釋放。由于GSDMD-N端的釋放能夠?qū)е录?xì)胞焦亡,因此我們猜測(cè)是否GSDMB參與了細(xì)胞焦亡的過(guò)程。我們采用THP-1(人單核細(xì)胞系)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡,發(fā)現(xiàn)當(dāng)將LPS轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)非經(jīng)典細(xì)胞焦亡過(guò)程中,GSDMD-N端的釋放增多,且同樣伴隨有GSDMB表達(dá)量顯著性上升,此表型與膿毒癥患者的情況一致。而通過(guò)尼日利亞毒素誘導(dǎo)細(xì)胞經(jīng)典焦亡,卻只看到GSDMD-N段釋放增加,未發(fā)現(xiàn)GSDMB表達(dá)量的變化。為了更進(jìn)一步探究GSDMB在非經(jīng)典焦亡中的作用,我們?cè)赥HP-1細(xì)胞中特異性敲降GSDMB,發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)的非經(jīng)典焦亡受到抑制,GSDMD-N端釋放減少,LDH釋放降低。而采用慢病毒體系誘導(dǎo)的GSDMB高表達(dá),表現(xiàn)出促進(jìn)非經(jīng)典焦亡的現(xiàn)象。從上述結(jié)果我們驗(yàn)證了 GSDMB參與非經(jīng)典焦亡,進(jìn)而我們想探究GSDMB如何調(diào)控非經(jīng)典焦亡的過(guò)程。我們發(fā)現(xiàn)GSDMB能夠特異性促進(jìn)caspase-4酶活的增強(qiáng)。此外蛋白質(zhì)免疫共沉淀(CO-IP)的實(shí)驗(yàn)證明GSDMB能夠結(jié)合caspase-4,而該結(jié)合是通過(guò)GSDMB-N端(1-83AA)結(jié)構(gòu)域與caspase-4的CARD結(jié)構(gòu)域。因此,我們發(fā)現(xiàn)GSDMB通過(guò)與caspase-4相結(jié)合促進(jìn)caspase-4的酶活,從而使得caspase-4切割GSDMD,從而釋放GSDMD-N端蛋白導(dǎo)致細(xì)胞焦亡,使得炎癥因子大量釋放,導(dǎo)致炎癥性疾病。我們這項(xiàng)工作揭示了 GSDMB介導(dǎo)的非經(jīng)典細(xì)胞焦亡的新機(jī)制,為炎癥性疾病的治療提供了一個(gè)新的潛在策略和靶點(diǎn)。
【圖文】：

圖..，口州四“.C.印..”白.腸..，呂
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R364.5

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 楊琪;趙星皓;卓少元;;Caspase-1與腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展[J];中華中醫(yī)藥學(xué)刊;2019年01期

2 張?jiān)娞?張達(dá);牛文彥;;肥胖患者炎性單核細(xì)胞Caspase活性的研究[J];天津醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2017年02期

3 李學(xué)玲;董紅芬;;血清IL-18、Caspase-3水平與新生兒缺氧缺血性腦病的相關(guān)性[J];實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志;2016年03期

4 張瀟月;孔慶宏;王冠林;張寬仁;;Procaspase-8/Caspase-8非凋亡作用的研究進(jìn)展[J];生命的化學(xué);2016年05期

5 黃巧麗;周華;李濤;;Caspase的非凋亡性作用[J];生命的化學(xué);2015年03期

6 Fatih 噻elik;Fatih Ulas;Zeynep Günes 銉zünal;Tülin F|rat;Serdal 噻elebi;，

本文編號(hào)：2706983