【摘要】：帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病。PD患者中腦黑質(zhì)部位多巴胺能神經(jīng)元的病變和丟失,會導(dǎo)致投射到紋狀體中多巴胺(dopamine,DA)的耗竭,進(jìn)而引起肌強(qiáng)直和行動遲緩等常見的PD臨床運動癥狀。PD患者也會出現(xiàn)大量的非運動臨床癥狀,如便秘等,可能會進(jìn)一步加重PD的發(fā)展。目前PD病因尚無定論,有研究發(fā)現(xiàn)PD主要由遺傳因素和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用引起,且與神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、免疫異常等密切相關(guān)。臨床上針對PD的治療手段多為藥物治療,但一般只在前期治療中有一定療效,后期通常出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。手術(shù)治療并不適用于所有的PD情況,而且費用非常高昂,普通家庭難以承受經(jīng)濟(jì)和護(hù)理負(fù)擔(dān)。最近研究表明,飲食干預(yù)或?qū)D有神經(jīng)保護(hù)作用。與以往的藥物或手術(shù)治療不同,模擬空腹飲食(fasting mimicking diet,FMD)是一種飲食干預(yù)治療方式,能夠模擬禁食的有益作用,并使禁食的副作用最小化。目前主要應(yīng)用于糖尿病等老齡化相關(guān)疾病以及多發(fā)性硬化等疾病的基礎(chǔ)研究。此外,其在免疫系統(tǒng)再生、海馬神經(jīng)發(fā)生、認(rèn)知功能改善、壽命延長等方面也起到重要作用。在本研究中,我們擬用FMD作為飲食干預(yù)方式探究其對PD的作用及可能的作用機(jī)制。在本課題中,對7周齡雄性C57BL/6J小鼠行FMD,具體表現(xiàn)為:以1周為1個循環(huán),其中前3天進(jìn)行模擬空腹飲食,后4天自由攝食,共行3個循環(huán)。在第2個循環(huán)的最后1天,對小鼠進(jìn)行急性PD模型建立。在3個循環(huán)的FMD結(jié)束后,利用行為學(xué)實驗、免疫熒光、高效液相色譜法、蛋白印跡、酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)、高通量測序、氣相-質(zhì)譜方法(GC-MS)、液相-質(zhì)譜方法(LC-MS)等技術(shù)以探究FMD對于MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用。為進(jìn)一步探究腸道菌群這過程中扮演的角色,我們將來自生理鹽水-自由攝食(normal saline-ad libitum,NS-AL)小鼠和生理鹽水-模擬空腹飲食(normal saline-fasting mimicking diet,NS-FMD)小鼠的糞便提取腸道菌群以及將來自NS-FMD小鼠的腸道菌群進(jìn)行熱處理后,分別將它們移植給經(jīng)抗生素混合物預(yù)處理的PD小鼠。實驗結(jié)果顯示,FMD能在一定程度上減輕PD小鼠的運動功能障礙,挽救中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的病變和丟失,抑制紋狀體中DA的耗竭,同時上調(diào)了紋狀體中酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的水平。此外,FMD降低了PD小鼠黑質(zhì)中膠質(zhì)細(xì)胞的活化水平,并減少了紋狀體中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白介素-1β(interleukin-1?,IL-1β)的釋放,表明FMD具有抑制神經(jīng)炎癥的潛能。16S和18S rRNA測序顯示FMD能夠調(diào)節(jié)腸道菌群組成,包括在門水平上提高PD小鼠的Firmicutes,Tenericutes和Opisthokonta的豐度,以及降低Proteobacteria豐度。GC-MS和LC-MS分析表明,與對照組相比,PD小鼠的糞便丙酸和異丁酸含量較低,而丁酸和戊酸的含量較高,而FMD能顯著改變PD小鼠糞便中SCFAs的含量并使之恢復(fù)到與對照組相似的水平。將NS-FMD小鼠的糞便菌群移植到抗生素預(yù)處理的PD小鼠中,增加了受體PD小鼠紋狀體中多巴胺的水平,表明腸道菌群參與了FMD對PD的神經(jīng)保護(hù)作用并發(fā)揮重要作用。這些發(fā)現(xiàn)表明FMD可以通過促進(jìn)有利的腸道菌群組成和代謝物來預(yù)防和治療PD。
【圖文】：

第一章 緒論1.1 帕金森病概述1.1.1 帕金森病現(xiàn)狀帕金森�。≒arkinson’s disease，PD）是目前第二常見的神經(jīng)退行性疾病，影響著65 歲以上 2%-3%的人群。在全球范圍內(nèi)，每年在每 100000 個人中就有 5-35 個新 PD患者出現(xiàn)，80 歲以上的老年人的患病率顯著增長至大于 3%（如圖 1-1）[1]。衰老是 PD的最大危險因素，PD 患病率在 65 歲以上人群中顯著增加。目前，PD 患者數(shù)量在我國大概有 250 多萬，而我國老齡化問題日益嚴(yán)重，據(jù)國家人口老齡辦公室發(fā)布的報告顯示，至 2020 年，我國老年群體數(shù)量預(yù)計將達(dá) 3 億，而 80 歲以上的人口數(shù)量更是將遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過 3000 萬，，預(yù)計 PD 患者數(shù)量的增長趨勢很可能將一直持續(xù)[2, 3]。目前，因 PD 產(chǎn)生的醫(yī)療支出和護(hù)理費用是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中排名最高的，這可能會是未來老齡化社會嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的主要原因之一。因此，進(jìn)一步探索 PD 的新型治療靶點和方式已迫在眉睫，這對醫(yī)療保健規(guī)劃和社會經(jīng)濟(jì)政策也至關(guān)重要。

圖 1-2 飲食限制對機(jī)體產(chǎn)生的影響[27]Fig. 1-2 Effects of dietary restriction on life[27]1.2.2 飲食限制與腸道菌群近年來腸道被稱為“被人類遺忘的器官”，是 100 萬億微生物的家園，其數(shù)量超過人體細(xì)胞數(shù)量的 10 倍之多[30]，而腸道微生物的總基因數(shù)更是人類的百倍以上。人于出生伊始就和腸道菌群相互作用，相互影響，在這個過程中逐漸形成的腸道菌群的相對穩(wěn)態(tài)
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R742.5;R-332

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