【摘要】：聚氨基酸具有良好的生物相容性和生物降解性,已廣泛應(yīng)用于組織工程和藥物傳遞中。并且在過去的幾年中,由于聚氨基酸可建立炎癥微環(huán)境以促進(jìn)免疫反應(yīng),多肽材料已被應(yīng)用為潛在的免疫佐劑。目前大多數(shù)的免疫佐劑所建立的炎癥微環(huán)境無法控制,達(dá)不到理想的免疫反應(yīng)。為解決上述問題,本工作中我們?cè)O(shè)計(jì)了不同手性的多肽基水凝膠和納米膠束,通過對(duì)其理化性能以及在體內(nèi)所引起的炎癥細(xì)胞因子的表征,驗(yàn)證材料所引起的不同的炎癥反應(yīng)。具體如下:(1)通過聚乙二醇單甲醚引發(fā)N-羧酸酐(NCA)開環(huán)聚合合成了四種不同手性的聚乙二醇單甲醚-聚丙氨酸嵌段共聚物,并利用核磁共振氫譜(~1H NMR)、傅里葉紅外光譜(FT-IR)以及凝膠滲透色譜(GPC)分析了嵌段共聚物的結(jié)構(gòu);并通過試管倒置法觀察了嵌段共聚物在磷酸鹽緩沖液中的成膠性能,結(jié)果顯示其中三種可形成凝膠結(jié)構(gòu);通過動(dòng)態(tài)力學(xué)分析、掃描電鏡(SEM)分析水凝膠的力學(xué)性能和表面形貌;通過變溫圓二色譜(CD)、變溫動(dòng)態(tài)光散射(DLS)、變溫核磁碳譜(~(13)C NMR)探究其成膠機(jī)理;并由蘇木精和伊紅(HE)染色、免疫組化以及半定量分析探究其體內(nèi)所引起的炎癥程度。結(jié)果表明D型水凝膠能引起更明顯的炎癥反應(yīng),因此可通過調(diào)節(jié)D型氨基酸的組份而控制炎癥反應(yīng),從而得到理想的免疫反應(yīng)。(2)通過正己胺引發(fā)NCA開環(huán)聚合合成了兩種不同手性的聚 L 苯丙氨酸—聚賴氨酸嵌段共聚物,通過~1H NMR、FT-IR分析了嵌段共聚物的結(jié)構(gòu);并將嵌段共聚物通過納米沉淀法制成納米膠束,隨后通過DLS、透射電鏡(TEM)分析其粒徑及形貌;其次,通過流式細(xì)胞術(shù)(FCM)以及酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)分析了嵌段共聚物的細(xì)胞內(nèi)吞情況和刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的白介素-6(IL-6)的含量。結(jié)果同樣表明,D型納米膠束能加速細(xì)胞內(nèi)吞,刺激細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-6。因此,D型納米膠束同樣可應(yīng)用于免疫治療中。通過設(shè)計(jì)不同手性的聚氨基酸材料作為潛在的免疫佐劑以得到不同程度的免疫反應(yīng),該策略在免疫治療中具有良好的應(yīng)用前景。
【圖文】：

第 1 章 緒 論4）靜電相互作用[24]。其次，肽分子在溶液中可以分子形成水凝膠的主要驅(qū)動(dòng)力。在過去的 20 年有不同二級(jí)結(jié)構(gòu)的多肽基水凝膠，二級(jí)結(jié)構(gòu)包括，如圖 1.1 所示。即使對(duì)含有 α-螺旋的纖維和含的探索[25]，但是大多數(shù)研究還是基于 β-折疊結(jié)構(gòu)

成不同構(gòu)型的聚乙二醇單甲醚—聚丙氨酸嵌段共聚物（EG45LA28、EG45DA27）通過mPEG-NH2引發(fā)手性 NCA 開環(huán)聚合而成的，其中內(nèi)消旋的嵌段共聚物(EG45MA25)由L 型、D 型 NCA 以質(zhì)量比 1：1 混合開環(huán)聚合而成，合成路線如圖 3.2 所示。過程如下：稱取 3.0g 的 mPEG-NH2加入 200mL 的甲苯，磁力攪拌，130°C 下回流 2 小時(shí)，，之后由分水器逐步放出甲苯液體，最后連接冷阱抽干反應(yīng)瓶中殘留的甲苯，此過程為共沸除水。剩余固體用 120.0mL 無水 DMF 溶解，溶解過程中可適當(dāng)加熱，完全溶解后，加入 4.86g L-丙氨酸-NCA，室溫下攪拌同時(shí)連接雙排管將反應(yīng)產(chǎn)生的 CO2氣體抽出，室溫下反應(yīng) 72h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液緩慢倒入 1.2L 冰乙醚中沉降，所得的固體產(chǎn)物用瓷漏斗過濾后于 DMF 中溶解，然后在分子量為 3500Da 的透析袋中透析5 天，每天換 5 次水。最后將透析袋中液體凍干，得終產(chǎn)物 EG45LA28為 3.5g，產(chǎn)率為45%。EG45DA27和 EG45MA25由同樣方法制得。其中外消旋嵌段共聚物(EG45RA28)由EG45LA28和 EG45DA27以質(zhì)量比 1：1 混合而成。
【學(xué)位授予單位】：長(zhǎng)春工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：O631;R392

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本文編號(hào)：2690968