【摘要】：免疫系統(tǒng)是用來保護機體免受內(nèi)外源感染和損傷的一系列蛋白、細胞、組織和器官的集合,可以簡單地分為固有免疫和適應(yīng)性免疫。進化上保守的固有免疫系統(tǒng)是機體抵御病原體入侵和感染的第一道防線,主要通過免疫細胞上表達的模式識別受體來感應(yīng)內(nèi)外源危險信號,產(chǎn)生介導(dǎo)細胞間通訊的細胞因子并招募大量免疫細胞到感染或者炎癥部位發(fā)揮抵抗外源感染或者內(nèi)源損傷的功能。炎癥小體是機體固有免疫的重要一環(huán),主要在巨噬細胞和樹突細胞等免疫細胞的細胞質(zhì)中組裝和激活,可以感知內(nèi)源危險相關(guān)分子模式和外源病原相關(guān)分子模式,從而控制炎癥反應(yīng)來抵御病原體感染。炎癥小體是由PRRs、ASC和pro-caspase-1構(gòu)成的多聚蛋白復(fù)合物,激活后可以活化caspase-1并促進IL-1β和IL-18的成熟和分泌,還伴隨有細胞焦亡,進一步通過級聯(lián)效應(yīng)促進機體炎癥反應(yīng)。巨噬細胞中炎癥小體激活一般需要兩個信號步驟:啟動信號和激活信號。雖然炎癥小體充分激活可以消除病原體和損傷細胞,但是炎癥小體失調(diào)會導(dǎo)致自身免疫性疾病、癌癥、神經(jīng)退行性疾病和其他一些相關(guān)疾病。因此,研究并闡明各種各樣炎癥小體結(jié)構(gòu)、組裝、激活以及相關(guān)分子機制是很重要的,既具有理論價值又具有應(yīng)用前景。長非編碼RNA是一類長度大于200個核苷酸而且不具有編碼蛋白質(zhì)能力的RNA,其在各種疾病發(fā)生發(fā)展和生物發(fā)育過程中都具有多種生物學(xué)功能。長非編碼RNA也具有調(diào)控炎癥小體激活的功能,已知影響炎癥小體激活的lncRNA主要是Gm4419、lincRNA-Cox2和lincRNA-EPS。它們都作用于炎癥小體激活的第一信號啟動階段,影響炎癥小體相關(guān)蛋白NLRP3、ASC和IL-1β等的表達,從而促進NLRP3炎癥小體激活。目前還沒有發(fā)現(xiàn)直接參與并調(diào)控炎癥小體組裝的lncRNA,所以深入研究和闡明lncRNA在各種炎癥小體組裝過程中的作用有助于深入理解炎癥小體的激活機制。鑒于目前還沒發(fā)現(xiàn)直接參與炎癥小體組裝的lncRNA,本文將鑒定直接參與炎癥小體組裝的lncRNA并深入研究其調(diào)控炎癥小體激活的分子機制。我們通過NLRP3紫外交聯(lián)免疫沉淀結(jié)合高通量測序發(fā)現(xiàn),長非編碼RNA Neatl可能結(jié)合在NLRP3炎癥小體上。進一步研究發(fā)現(xiàn),在小鼠巨噬細胞中Neatl可以結(jié)合在NLRP3、NLRC4和AIM2等經(jīng)典炎癥小體上,并促進這些炎癥小體的組裝和激活,從而促進了其下游的caspase-1活化、細胞因子成熟和細胞焦亡。隨后在分子機制方面的研究發(fā)現(xiàn),Neatl可以通過其5'端區(qū)域結(jié)合在pro-caspase-1上的p20結(jié)構(gòu)域,并促進相關(guān)炎癥小體的組裝。此外,Neatl也結(jié)合在caspase-1加工生成的p20亞基上,并隨之結(jié)合在成熟的caspase-1異源四聚體上,增加caspase-1的穩(wěn)定性和酶活性。在各種炎癥小體激活信號的作用下,Neatl從旁斑中釋放出來,并轉(zhuǎn)移到細胞質(zhì)中參與炎癥小體組裝激活。本研究還發(fā)現(xiàn)了低氧通過HIF-2α激活的Neatl調(diào)控炎癥小體激活的新通路。此外,基于Neatl基因敲除小鼠體內(nèi)炎癥模型的研究也證明了,Neatl具有促進體內(nèi)炎癥小體激活并增強相關(guān)炎癥反應(yīng)的作用。綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)并證實了 lncRNA在炎癥小體組裝和激活中的關(guān)鍵作用,揭示了 Neatl是多種炎癥小體激活信號下游的共同介導(dǎo)分子,它在固有免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。
【圖文】：

系列蛋白、細胞、組織和器官的集合，這些侵害主要包括微生物、病毒、腫瘤細逡逑胞、毒素和組織損傷等（Ｍａｒｓｈａｌｌ邋ｅｔａｌ．，２０１８）。免疫系統(tǒng)可以被簡單地分為兩類：逡逑固有免疫和適應(yīng)性免疫（圖１．１）。逡逑ｒＴｔｆｎｕｒｆｅｔｙ邐，＿．一邋－邋一邐Ａｄａｐｔｉｖｅ邋＼ｒｒｖｎｕ（Ｗｆ逡逑Ｉｆｓｊｘｓ邋ｍｓｖｏｎｍ）邐｛ｓｌｅｗ邋ｒｅｓｐｏｎｓｅ）逡逑０＾ｎｔｋ：ｏｅ＆邐Ｍａｓｔｏｏａ逡逑；＝１０邐．邋４「：，：介廠＼邋；逡逑５邋ｔ邐翻逡逑＂＃邋『Ｖ邋／逡逑．ＮＣ＾邐Ｗ＇，．，邐ｙＺ逡逑邐＿？一’逡逑圖１．１免疫系統(tǒng)分類和主要免疫細胞（Ｄｒａｎ0ｆｒ，２０0４）逡逑固有免疫，又可以稱為先天免疫、天然免疫或者非特異性免疫，它作為一個逡逑進化上保守的系統(tǒng)，，是機體抵御病原體入侵和感染的第一道防線（Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ，逡逑２０１５）。固有免疫主要是通過產(chǎn)生介導(dǎo)細胞間通訊的細胞因子來招募大量免疫細逡逑胞到感染或者炎癥部位來發(fā)揮功能的。參與固有免疫的細胞主要包括巨噬細胞、逡逑樹突細胞、中心粒細胞、自然殺傷細胞和固有淋巴細胞，與此同時，上皮細胞、逡逑內(nèi)皮細胞和成纖維細胞等非免疫細胞也有助于固有免疫（Ｔａｋｅｕｃｈｉ邋ａｎｄ邋Ａｋｉｒａ

２０１７；邋Ｔａｋｅｕｃｈｉ邋ａｎｄ邋Ａｋｉｒａ，邋２０１０）：邋Ｔｏｌ丨樣受體（ＴＬＲｓ）、ＲＩＧ－Ｉ邋樣受體（ＲＬＲｓ）、逡逑核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（ＮＯＤ）樣受體（ＮＬＲｓ）、Ｃ型凝集素受體（ＣＬＲｓ）逡逑和ＤＮＡ感受器（ＤＮＡ邋ｓｅｎｓｏｒ），如圖１．２所示。ＴＬＲｓ和ＣＬＲｓ表達于細胞表面逡逑和核內(nèi)體，而其他受體主要在胞內(nèi)發(fā)揮作用（Ａｏｓｈｉ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２０１１；邋Ｓａｔｏ邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２００９；逡逑Ｗｉｌｋｉｎｓ邋ａｎｄ邋Ｇａｌｅ，邋２０１０）。逡逑Ｊ邋Ｃｐ邋Ｉ邐尀 Ｉ—Ｉ邐一逡逑／＂ｉｂｖｒｊ）邐Ｃｙｔｏｓｏｌ＇＇＇邋＇．，逡逑／邋ｗ邋｜邐／邐廠邋ｊｉ／逡逑／邋ＰＲＯＩＬ－ｔｇ邋Ｕ．－１８邋ｊ邐Ｚ邐Ｉ邐｜邐／逡逑Ｉ邋ＰＲＯｌＬ－１８邋ＪＬ－１８｜邋／邐１邐１／逡逑／邐ｄ邐ｈｓＲＥ７ｉｌｌＳＲＥ３？＼逡逑＇邋＼／邐（邋Ｏ邐Ｏ邋Ｏ邋＜＞邋）：逡逑＼＼＾邋Ｖ邋＂邐ｙｙ逡逑圖１．２模式識別受體分類及其相關(guān)信號通路（Ｓｈｅｋａｒｉａｎ邋ｅｔ邋ａ丨？，２０１７）逡逑ＴＬＲｓ是最主要和研宄最廣泛的一類ＰＲＲｓ，它們主要負責(zé)識別來源于細胞內(nèi)逡逑外的病原體侵入。ＴＬＲｓ是跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)主要分為胞外、跨膜和胞內(nèi)三個部逡逑２逡逑
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R392

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本文編號：2684442