【摘要】：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性炎癥性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘攸c的自身免疫性疾病,特征性表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵,如不能及早控制控制病情,可引起關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞,最終導(dǎo)致患者殘疾,其癥狀發(fā)作時可嚴(yán)重影響患者的勞動能力和生活質(zhì)量,是威脅人類健康的重要疾病之一。RA的發(fā)病的分子機(jī)制一直是研究的熱點、難點。細(xì)胞因子信號抑制因子3(SOCS3)是STAT抑制因子(SSI)蛋白家族的成員,可作為STAT細(xì)胞因子信號通路的負(fù)調(diào)控因子,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜細(xì)胞中存在過量表達(dá)。目的:本研究旨在闡明SOCS3基因表達(dá)在大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞增殖和凋亡中的作用。方法:本研究采用20只佐劑誘導(dǎo)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的Lewis大鼠,隨機(jī)分為實驗組和對照組,28天后處死實驗組大鼠,收集第三代成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞,通過慢病毒表達(dá)系統(tǒng)將基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞,根據(jù)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因不同分為實驗組(SOCS3組)、對照組(空載體組)和空白組。采用MTT比色法檢測細(xì)胞活力;采用流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞凋亡情況;采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測炎癥因子白介素-2(IL-2),干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子(TNF-α)表達(dá)情況;采用RNA干擾技術(shù)沉默細(xì)胞中內(nèi)源SOCS3的表達(dá),檢測SOCS3缺失對細(xì)胞增殖造成的影響。結(jié)果:與對照組和空白組相比,SOCS3表達(dá)組細(xì)胞增殖加強(qiáng),凋亡減少,炎癥因子IL-2、IFN-γ和TNF-α表達(dá)增多;在細(xì)胞內(nèi)沉默SOCS3的表達(dá),則抑制了細(xì)胞的增殖。本研究表明,SOCS3因子在大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型可以顯著促進(jìn)成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞活力,抑制細(xì)胞凋亡。結(jié)論:1.在大鼠佐劑型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中,慢病毒介導(dǎo)的SOCS3過量表達(dá)可使FLS;2.在大鼠佐劑型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中,慢病毒介導(dǎo)的SOCS3過量表達(dá)抑制了FLS細(xì)胞發(fā)生凋亡;3.在大鼠佐劑型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中,慢病毒介導(dǎo)的SOCS3過量表達(dá)可使炎癥因子白介素-2(IL-2)、干擾素-γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子(TNF-α)表達(dá)。4.在大鼠佐劑型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中,利用慢病毒沉默SOCS3表達(dá)抑制了FLS的增殖。綜上所述,本研究不僅在動物、細(xì)胞和分子三個水平探究了SOCS3在RA中扮演的角色,并且提示SOCS3是治療RA的潛在作用靶點。
【圖文】：

1.1.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一種慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病和自身免疾病，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、骨關(guān)節(jié)嚴(yán)重?fù)p傷以及滑膜的免疫細(xì)胞浸潤[13]。常累及手腕和手指關(guān)節(jié)，呈對稱性[13]，也累計全身多個系統(tǒng)，如呼吸、心血管、血淋巴系統(tǒng)等。1800 年，巴黎的奧古斯丁·雅各布·蘭德雷-波維博士(1772-1840)首次類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行了描述[14]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎這個術(shù)語是以希臘語為基礎(chǔ)，意思是水關(guān)節(jié)炎和炎癥性關(guān)節(jié)。到 2015 年，大約有 2450 萬人患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[16]。在發(fā)達(dá)國家，這一比例在 0.到 1%之間。RA 常在中年時發(fā)病，女性的患病率是男性患病率的 2.5 倍，可于任意齡發(fā)病，以 30~50 歲為發(fā)病高峰[17]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者罹患惡性腫瘤的風(fēng)險高于普人群。如圖 1.1，為 2012 年，因 RA 而死亡的患者數(shù)量在世界范圍內(nèi)的分布圖，單為百萬。

有約 10%短期發(fā)作后自行緩解，無后遺癥，，約 15%在 1-2 年內(nèi)出現(xiàn)破壞，癥狀緩解與發(fā)作交替出現(xiàn)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)形態(tài)、功能的改變輕重程度、診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，給予類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合理、充分的治療，尚有可及生存質(zhì)量會大大提高胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子 3(SOCS3)因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子 3(Suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)是基因編碼的蛋白質(zhì)，也被稱為 ATOD4, CIS3, Cish3, SOCS-3, SSI-3, SS，為 SOCS3 的蛋白結(jié)構(gòu)示意圖[27]。1997 年 Minamoto 等人克隆了 SOC編碼的蛋白分子量約 24.7kD,由 225 個氨基酸組成。該基因位于人類染，僅擁有 1 個外顯子，無內(nèi)含子。該基因編碼的因子是 STAT 誘導(dǎo)的 SSI)的成員，也被稱為細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(SOCS)蛋白家族。胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞因子信號負(fù)調(diào)控因子[28][29]。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R593.22;R-332

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本文編號：2674934