【摘要】：人類進化相關的重要特征,例如語言發(fā)聲和直立行走等,都需要骨骼系統(tǒng)做出顯著的適應性改變,包括顱面骨結構和骨質重塑過程。然而,這些形態(tài)學特征在人類進化過程中是如何演化出現的,目前還不清楚。臨床研究發(fā)現一種罕見的表達型語言發(fā)育障礙(Developmental verbal dysplasia),主要表現為無法進行流利的口語表達,輕微智力障礙。其致病位點包括FOXP2,FOXP1等轉錄蛋白。在KE家族發(fā)現,FOXP2蛋白R553H位點的一個氨基酸突變會導致這個語言發(fā)育障礙。FOXP1,一個FOXP2的同源基因,它的缺失突變也會在臨床表現出語言發(fā)育障礙,以及不同程度的自閉癥等癥狀�；趧游锬Ｐ偷难芯堪l(fā)現,Foxp1、Foxp2可能通過其在神經回路中的功能調控語言和認知功能。Foxp1/2通常形成蛋白二聚體,在調控長骨和肺泡細胞分化等過程中協同作用。有趣的是,從小鼠到靈長類哺乳動物,Foxp2蛋白序列非常保守;但從猿到人卻發(fā)生了兩個氨基酸的變異(T303N,N325S),推測這兩個FOXP2的氨基酸變異可能在人類語言的進化上扮演重要作用。那么,FOXP2是否在形成語言和直立行走的相關的骨骼結構過程中起起到一定作用?既然Foxp1/2通常在組織器官發(fā)育過程中起協同作用,那么它們是否也在協同調控語言和長骨結構形成?這是本課題要研究的內容。我們通過免疫組化實驗,發(fā)現Foxp2在軟骨細胞和間充質干細胞中都有表達;Foxp2在成骨分化過程中表達水平持續(xù)上升。為了進一步研究Foxp2在顱面骨形成和骨重塑中的作用,我們首先利用Col2-Cre在軟骨中分別敲除Foxp2和Foxp1基因。我們發(fā)現Foxp2基因敲除鼠顱面部縮短,顱底骨部分包括基枕骨,基蝶骨和鼻骨礦化減弱,前蝶骨發(fā)育異常,基蝶骨變短,同時咽喉軟骨和椎間盤發(fā)育出現缺陷。免疫組化顯示,蝶骨發(fā)育異常可能源自于蝶骨生長板軟骨的肥大化及成骨分化延宕。Foxp1基因敲除小鼠的鼻梁骨和前蝶骨也出現類似的發(fā)育異常;而且Foxp1/2雙敲小鼠的蝶骨,鼻梁骨的發(fā)育異常更加明顯。分別對Foxp2和Foxp1敲除鼠P10天進行超聲實驗,發(fā)現敲除小鼠的超聲聲譜都發(fā)生了顯著異常變化,包括頻次減少,頻寬縮短等。另外,我們也對模擬人類KE家族(遺傳性語言障礙)的Foxp2(R552H)點突變小鼠進行了分析。發(fā)現雜合子鼠前蝶骨以及喉骨,都表現出與Col2-Cre介導的Foxp2敲除小鼠類似的發(fā)育缺陷。純合子鼠前蝶骨,喉骨發(fā)育缺陷較雜合子更嚴重。本課題還利用Prx1-Cre在長骨間充質干細胞和顱頂骨中分別敲除Foxp1和Foxp2基因。Foxp2敲除鼠表現出長骨變短,生長板軟骨閉合提前,關節(jié)軟骨發(fā)育受損;顱骨的間頂骨愈合延遲;長骨骨量上升;MSC成骨分化和成軟骨分化降低等特征。長骨三點彎曲實驗結果顯示敲除鼠股骨最大載荷增加,但骨剛度下降。Foxp1/2雙敲鼠間頂骨愈合缺陷更明顯,骨髓MSC成骨分化減弱更加嚴重。另外Foxp2(R552H)點突變鼠的間頂骨愈合也表現出延遲。除此之外,利用Ctsk-Cre在破骨細胞中敲除Foxp2,發(fā)現敲除鼠骨量上升,破骨細胞分化能力降低。在分子機制的研究上,我們發(fā)現Foxp2可以通過和Foxp1,Rbpj?形成復合物來抑制Notch信號通路的激活,從而促進MSCs成骨分化,抑制MSCs增值。這可能是Foxp2調控顱底骨和長骨骨重塑過程的部分分子機制。綜上所述,Foxp2能夠通過對顱底骨,間頂骨以及喉骨的發(fā)育調節(jié)來完成顱骨的塑形從而為發(fā)聲提供一個基本的結構基礎;Foxp2還能夠通過維持生長板軟骨,關節(jié)軟骨和椎間盤軟骨的完整性以及對骨重塑的調節(jié)來支持直立行走所適應的骨結構進化。因此,Foxp2除了在神經功能上對人類語言和認知功能有重要作用外,Foxp2還提供了語言發(fā)聲的結構基礎,也暗示了語言和直立行走這兩個性狀之間存在共進化的基礎。
【圖文】：

通過對人類化石樣本的顱腔模型的檢測，研究人員發(fā)現，現代人類與尼安德特人相比，顱頂部體積變大，顱背部增長，顱底部收縮，導致頭顱的球形化[37]（圖1-1）。隨后的一些研究也證明頭顱球形化是現代人類頭顱獨特發(fā)育軌跡的結

上海交通大學博士學位論文這一部位的軟骨細胞形成初級骨化中心，開始分泌堿性磷酸酶鈣化，，之后軟骨細胞凋亡，在未來長骨中部位置形成骨領，而成骨前體細胞到這一部位，成骨前體細胞在初級骨化中心沉積骨基質。另外，每個長骨的遠端末端（骨垢），以初級骨化中次級骨化中心。位于初級骨化中心和次級骨化中心的軟骨被），持續(xù)沉淀新的軟骨基質，并作為軟骨內骨化的一個腳手架長的細胞基礎。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R33

【相似文獻】

相關博士學位論文 前1條

1 徐書琴;Foxp2在調控顱骨形成和長骨骨重塑過程中的作用研究[D];上海交通大學;2018年

本文編號：2675254