【摘要】：成體造血干細(xì)胞(HSC)是維持機(jī)體在不同應(yīng)激狀態(tài)下,如損傷、炎癥、大出血、衰老等,適時(shí)補(bǔ)充血液系統(tǒng)各組分成熟細(xì)胞以滿足機(jī)體的生理需求。單細(xì)胞組學(xué)分析已揭示,造血干細(xì)胞是一個(gè)異質(zhì)性的群體,其具有長(zhǎng)期自我更新和多向分化的能力。HSC是成體干細(xì)胞中研究歷史最長(zhǎng)且機(jī)制分析最為深入的一種干細(xì)胞類別,其研究對(duì)研究其他各類干細(xì)胞(小腸、肌肉、神經(jīng)、腫瘤干細(xì)胞等)以及一些血液疾病的治療等方面,都具有重要指導(dǎo)意義。然而迄今為止,HSC的體外擴(kuò)增還未能實(shí)現(xiàn),HSC在體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)維持和壓力反應(yīng)的分子機(jī)制也仍然有待闡明。在真核細(xì)胞中,6-甲基腺嘌呤(m6A)是至今被發(fā)現(xiàn)的mRNA化學(xué)修飾中豐度最高的一種甲基化修飾形式。前期的分子和生化研究發(fā)現(xiàn),真核細(xì)胞中平均每條mRNA上大約存在3-5個(gè)m6A修飾。目前認(rèn)為mRNA的m6A甲基化修飾是動(dòng)態(tài)可逆的。因?yàn)榧?xì)胞中含有m6A甲基化轉(zhuǎn)移酶METTL3、METTL14和WTAP及兩種去甲基化酶ALKBH5和FTO。另外,m6A去甲基化酶和甲基化轉(zhuǎn)移酶的發(fā)現(xiàn)及相應(yīng)的基因敲除小鼠的開(kāi)發(fā)極大的推動(dòng)了對(duì)m6A修飾在不同領(lǐng)域中的作用和功能的研究,而對(duì)m6A閱讀器的研究相對(duì)較少。目前發(fā)現(xiàn)的m6A閱讀器包括定位于細(xì)胞質(zhì)中的YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3,以及定位于細(xì)胞核中的YTHDC1和YTHDC2。細(xì)胞質(zhì)m6A閱讀器YTHDF2和YTHDF1、YTHDF3分別被報(bào)道參與mRNA的降解和翻譯。然而,對(duì)m6A細(xì)胞質(zhì)閱讀器YTHDF2在造血干細(xì)胞中的功能研究卻知之甚少。我們利用造血系統(tǒng)特異性YTHDF2敲除小鼠模型,分析了YTHDF2缺失后對(duì)HSC表型和功能的影響。我們發(fā)現(xiàn)YTHDF2缺失推動(dòng)了成體HSC的增殖,并同時(shí)也增強(qiáng)了其自我更新的能力。進(jìn)一步在5-FU和IR的造血壓力下,我們也發(fā)現(xiàn)YTHDF2缺失可以促進(jìn)成體HSC的再生和抗凋亡能力。最后我們通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)發(fā)現(xiàn),YTHDF2是調(diào)控Wnt通路及抗凋亡通路相關(guān)分子mRNA的降解來(lái)影響HSC的功能。本研究闡明了造血干細(xì)胞內(nèi)Wnt通路及抗凋亡通路相關(guān)分子依賴于m6A讀碼器YTHDF2的mRNA降解機(jī)制。同時(shí)為進(jìn)一步研究m6A及其相關(guān)分子的生物功能和RNA表觀遺傳提供了依據(jù),也為正常生理(如干細(xì)胞干性維持和分化)或異常病理生命活動(dòng)(如惡性腫瘤、衰老相關(guān)疾病等)的關(guān)聯(lián)分子機(jī)制提供了新的研究方向。
【圖文】：

圖 1.1 造血干細(xì)胞五系分化圖譜[11]1.1.1 造血干細(xì)胞與 Wnt 通路Wnt（Wingless / Integrated）信號(hào)傳導(dǎo)途徑是一組將蛋白質(zhì)通過(guò)細(xì)胞表面受體把信號(hào)傳遞到細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)途徑有三種，包括β-catenin 介導(dǎo)的經(jīng)典 Wnt 途徑，非經(jīng)典的平面細(xì)胞極性（PCP）途徑和 Wnt/Ca2+途徑。此三種途徑均是以 Wnt-蛋白質(zhì)配體與 Frizzled 受體蛋白相結(jié)合從而激活的。Wnt 信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、發(fā)育分化等方面都有很重要的影響。而在之前的研究中也發(fā)現(xiàn) Wnt 信號(hào)通路在造血干細(xì)胞中是十分重要的。

圖 1.1 造血干細(xì)胞五系分化圖譜[11]1.1.1 造血干細(xì)胞與 Wnt 通路Wnt（Wingless / Integrated）信號(hào)傳導(dǎo)途徑是一組將蛋白質(zhì)通過(guò)細(xì)胞表面受體把信號(hào)傳遞到細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)途徑有三種，，包括β-catenin 介導(dǎo)的經(jīng)典 Wnt 途徑，非經(jīng)典的平面細(xì)胞極性（PCP）途徑和 Wnt/Ca2+途徑。此三種途徑均是以 Wnt-蛋白質(zhì)配體與 Frizzled 受體蛋白相結(jié)合從而激活的。Wnt 信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、發(fā)育分化等方面都有很重要的影響。而在之前的研究中也發(fā)現(xiàn) Wnt 信號(hào)通路在造血干細(xì)胞中是十分重要的。
【學(xué)位授予單位】：杭州師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R329.2

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