【摘要】：背景人源化小鼠是指具有人組織、細(xì)胞,或者表達(dá)人基因的小鼠模型,是研究人類疾病和生物學(xué)的重要工具。在免疫學(xué)領(lǐng)域,人源化小鼠模型主要指在免疫缺陷小鼠中重建功能性人免疫系統(tǒng)的小鼠模型。經(jīng)過(guò)近三十年的發(fā)展,人源化小鼠的構(gòu)建方法不斷改進(jìn),人免疫系統(tǒng)的組成和功能日臻完善,已經(jīng)被廣泛應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)的研究中,如感染、自身免疫性疾病、移植免疫和腫瘤等。其中,通過(guò)聯(lián)合移植人胚胎胸腺組織和胚胎肝臟來(lái)源的CD34~+造血干/祖細(xì)胞所建立的免疫系統(tǒng)人源化小鼠,在領(lǐng)域內(nèi)具有重要的影響力。它不僅具有多譜系、高水平的人適應(yīng)性和天然免疫系統(tǒng)重建,如T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等,而且人T細(xì)胞是在所移植的人胚胎胸腺組織中發(fā)育的,具有HLA限制性。此外,它的外周免疫器官如脾臟和淋巴結(jié)中具有人免疫細(xì)胞組成的結(jié)構(gòu),如脾臟中的白髓。然而,該人源化小鼠模型肝臟中人免疫系統(tǒng)發(fā)育水平仍然相對(duì)較低。肝臟細(xì)胞占肝臟所有細(xì)胞的70-80%。肝臟作為人體的重要器官,它具有代謝、解毒、分泌膽汁、蛋白質(zhì)合成、儲(chǔ)存糖原等功能,這些功能主要是通過(guò)肝臟細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。肝臟也是一個(gè)具有免疫耐受特性和防御性免疫反應(yīng)平衡的免疫器官,它具有豐富的免疫系統(tǒng)組成,包括枯否(Kupffer)細(xì)胞、NK細(xì)胞、NK-like T(NKT)細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells,DCs)等。據(jù)報(bào)道,肝臟細(xì)胞在肝臟免疫耐受的誘導(dǎo)和維持中具有重要作用,例如,肝臟細(xì)胞移植能夠誘導(dǎo)同種異基因移植的免疫耐受;肝臟細(xì)胞也能通過(guò)上調(diào)表達(dá)Jagged1,與T細(xì)胞表面Nocth受體結(jié)合,誘導(dǎo)耐受性T細(xì)胞的產(chǎn)生。然而,肝臟細(xì)胞是否在肝臟特異的免疫系統(tǒng)發(fā)育和形成中發(fā)揮作用,目前并沒有明確的證據(jù)。肝-免疫人源化小鼠是指同時(shí)具有人肝臟細(xì)胞嵌合和人免疫系統(tǒng)重建的小鼠模型。它在研究肝炎病毒HBV和HCV的免疫反應(yīng)和肝臟免疫病理變化中具有重要應(yīng)用。然而,在該小鼠中,人肝臟細(xì)胞對(duì)人免疫系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生何種影響,仍需要深入的研究。免疫缺陷小鼠肝損傷的特性,對(duì)構(gòu)建肝-免疫人源化小鼠模型是十分重要的。uPA/SCID小鼠(SCID小鼠肝臟中轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)uPA)是具有肝損傷的免疫缺陷小鼠,能夠有效的重建人肝臟細(xì)胞。然而,uPA/SCID小鼠具有一些缺點(diǎn):1,自發(fā)肝損傷,導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)窗口必須限制在出生3周以前;2,同源重組導(dǎo)致的轉(zhuǎn)基因丟失;3,繁育能力低。這嚴(yán)重限制了其廣泛應(yīng)用。因此,開發(fā)一種可以調(diào)控uPA功能的新策略,從而克服上述限制,在領(lǐng)域內(nèi)十分重要。目的在本課題中,我們首先優(yōu)化抗小鼠Fas抗體(Jo2)誘導(dǎo)免疫缺陷小鼠肝損傷的實(shí)驗(yàn)方案,并評(píng)估人胚胎肝臟細(xì)胞重建的效果;然后建立肝-免疫人源化小鼠模型,研究人肝臟細(xì)胞對(duì)人免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響;此外,我們將探討基于uPA的小鼠肝損傷新策略及其在理論上的可行性(即uPA-ERT2融合表達(dá)時(shí),ERT2是否能夠調(diào)控uPA的功能);我們用NOD/SCID小鼠制備了肝臟特異表達(dá)uPA-ERT2的轉(zhuǎn)基因小鼠(NOD/SCID-uPA-ERT2)。方法我們首先建立基于抗小鼠Fas抗體(Jo2)處理的免疫缺陷小鼠肝損傷模型,通過(guò)移植人胚胎肝臟細(xì)胞,建立人胚胎肝臟細(xì)胞重建的小鼠。通過(guò)ELISA、免疫組化和qRCR的方法,評(píng)價(jià)人胚胎肝細(xì)胞重建和發(fā)育的情況。然后,我們?cè)谌伺咛ジ渭?xì)胞重建的基礎(chǔ)上,再對(duì)小鼠進(jìn)行同源人胚胎胸腺組織和胚胎肝臟來(lái)源CD34~+細(xì)胞聯(lián)合移植,建立肝-免疫人源化小鼠。通過(guò)流式、免疫組化、多色免疫組化和qPCR方法研究人肝臟細(xì)胞對(duì)外周血、脾臟和肝臟中人免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響,并且探索可能導(dǎo)致相應(yīng)影響的原因。通過(guò)體外人肝臟細(xì)胞和人免疫細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步驗(yàn)證肝臟細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞存活和擴(kuò)增的影響。最后,我們?cè)O(shè)計(jì)了基于uPA的小鼠肝損傷新策略,即融合表達(dá)uPA-ERT2,并通過(guò)細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)和uPA酶活性實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證ERT2能否能通過(guò)它的配體4羥基他莫昔芬(4OH-T)調(diào)控uPA的功能。構(gòu)建基于Tol2轉(zhuǎn)座子系統(tǒng)的載體Mouse albumin promoter/enhancer-uPA-ERT2-pA,和轉(zhuǎn)座酶一起顯微注射到NOD/SCID小鼠的受精卵,制備NOD/SCID-uPA-ERT2小鼠。結(jié)果注射不同劑量的Jo2抗體(0,0.2,0.4,0.9mg/kg),導(dǎo)致NCG免疫缺陷小鼠血清中ALT的水平顯著不同,HE實(shí)驗(yàn)顯示肝損傷的情況不同。Jo2導(dǎo)致的肝臟細(xì)胞死亡主要發(fā)生在血管周圍。我們發(fā)現(xiàn),不同劑量的Jo2抗體,能夠?qū)е滦∈蟠婊畹母怕什煌?分別注射0,0.3,0.4,0.5mg/kg Jo2抗體,48小時(shí)內(nèi)小鼠的存活率分別為100%,100%,67%,33%。間隔24小時(shí)連續(xù)注射兩次Jo2(0.3mg/kg),能夠產(chǎn)生持續(xù)的肝損傷。連續(xù)注射Jo2(0.3mg/kg/3天)10周,NCG小鼠是健康的。人胚胎肝臟細(xì)胞經(jīng)脾臟移植給NCG小鼠,在移植后24小時(shí),可以觀察到人胚胎肝臟細(xì)胞從小鼠脾臟向肝臟的轉(zhuǎn)移。這些小鼠經(jīng)過(guò)0.3mg/kg/3天的Jo2抗體持續(xù)處理10周,外周血中具有持續(xù)的、逐漸升高的人白蛋白分泌。免疫組化檢測(cè)到小鼠肝臟組織中具有人肝臟細(xì)胞的重建。應(yīng)用qPCR比較重建人胚胎肝臟細(xì)胞的小鼠肝組織、人胚胎肝組織和成人肝組織中人肝臟細(xì)胞特異的代謝基因表達(dá),如CYP1A2(Cytochrome P450 1A2)和CYP2D6(Cytochrome P450 2D6),Phase II酶UGT1A1(Bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1-1),和Transpotors MRP2(Multidrug resistance-associated protein 2)和NTCP(Na+/taurocholate Cotransporting),我們發(fā)現(xiàn)人胚胎肝臟細(xì)胞在小鼠肝臟中有向成人肝臟細(xì)胞方向發(fā)育的趨勢(shì),但仍然不及成人肝臟細(xì)胞成熟。NCG小鼠中重建人胚胎肝臟細(xì)胞后,再經(jīng)過(guò)人胚胎胸腺組織和胚胎肝臟來(lái)源CD34~+細(xì)胞聯(lián)合移植,應(yīng)用Jo2進(jìn)行小鼠肝損傷誘導(dǎo)來(lái)促進(jìn)人肝臟細(xì)胞的重建,即可建立肝-免疫人源化小鼠模型。該小鼠的外周血中具有持續(xù)的人白蛋白分泌,肝臟中具有人肝臟細(xì)胞的重建。該肝-免疫人源化小鼠,相比于免疫系統(tǒng)人源化小鼠,外周血和脾臟中人免疫細(xì)胞水平?jīng)]有明顯的區(qū)別,脾臟中人免疫細(xì)胞亞群包括CD3~+CD4~+T、CD3~+CD4~+T、CD19~+B和CD14~+單核/巨噬細(xì)胞的比例也沒有明顯區(qū)別;而肝臟中的免疫細(xì)胞的水平,包括CD68~+巨噬細(xì)胞、CD11c~+樹突狀細(xì)胞和CD94~+NK細(xì)胞,卻有明顯的升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在肝-免疫人源化小鼠的肝臟中,人肝臟細(xì)胞富集的區(qū)域具有更多的人免疫細(xì)胞重建,這些人免疫細(xì)胞包括CD68~+單核/巨噬細(xì)胞、CD11c~+樹突狀細(xì)胞和CD94~+NK細(xì)胞。重建在小鼠肝臟中的人肝臟細(xì)胞能夠分泌一系列造血細(xì)胞因子,包括IL-3、GM-CSF、M-CSF和IL-15,以及免疫細(xì)胞趨化因子MCP-1、CXCL-1和CXCL-10。此外,體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明,人肝臟細(xì)胞能夠促進(jìn)人免疫細(xì)胞存活和擴(kuò)增,這些細(xì)胞包括CD33~+細(xì)胞,NKp46~+細(xì)胞,和CD3~+細(xì)胞。4T1-uPA-2ERT2細(xì)胞系的遷移能力和4T1-GFP相似,都明顯低于4T1-uPA。當(dāng)加入ERT2的配體4OH-T時(shí),盡管它能抑制4T1細(xì)胞系的遷移,但是4T1-uPA-2ERT2的遷移能力變得和4T1-uPA一樣,即4OH-T處理后的4T1-uPA-ERT2提高了遷移能力。此外,4OH-T處理后,瞬轉(zhuǎn)的293FT-uPA-ERT2細(xì)胞的培養(yǎng)上清液和細(xì)胞裂解的蛋白中uPA的酶活性升高,并且是4OH-T劑量依賴的。這些結(jié)果證明,ERT2能夠通過(guò)4OH-T調(diào)控uPA的酶活性。此外,我們共得到20只F0代NOD/SCID-uPA-ERT2小鼠,隨機(jī)抽取的10只得到DNA測(cè)序的進(jìn)一步驗(yàn)證。RT-PCR實(shí)驗(yàn)表明uPA-ERT2特異在NOD/SCID-uPA-ERT2小鼠的肝臟中表達(dá)。與NOD/SCID小鼠相比,NOD/SCID-uPA-ERT2小鼠有一定程度的肝損傷,這可能是由于uPA-ERT2存在一定程度的滲漏。NOD/SCID-uPA-ERT2小鼠分離的肝臟細(xì)胞在體外培養(yǎng)的過(guò)程中,經(jīng)過(guò)4OH-T處理后,培養(yǎng)上清液中uPA的酶活性升高。更重要的是,NOD/SCID-uPA-ERT2小鼠經(jīng)過(guò)他莫昔芬灌胃處理后,血清中uPA的酶活性和ALT水平明顯升高。結(jié)論人胚胎肝臟細(xì)胞能夠在基于Jo2的肝損傷NCG小鼠中有效的重建,它們具有肝向成熟肝臟細(xì)胞方向發(fā)育的趨勢(shì);在肝-免疫人源化小鼠中,人肝臟細(xì)胞對(duì)外周血和脾臟中的人免疫系統(tǒng)發(fā)育沒有明顯的影響,而對(duì)肝臟中人免疫系統(tǒng)的發(fā)育具有顯著的促進(jìn)作用;人免疫細(xì)胞和人肝臟細(xì)胞在位置上共定位,即肝-免疫人源化小鼠肝臟中重建人肝臟細(xì)胞的區(qū)域具有更多的人免疫細(xì)胞;重建的人肝臟細(xì)胞能夠分泌一系列造血細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞趨化因子;在體外,人肝臟細(xì)胞能夠促進(jìn)人免疫細(xì)胞的存活和擴(kuò)增;通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)、離體實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn),我們證明ERT2能夠通過(guò)它的配體4OH-T調(diào)控uPA的功能。NOD/SCID-uPA-ERT2小鼠通過(guò)他莫昔芬能夠能夠提高肝損傷。
【圖文】：

學(xué)家在以小鼠或大鼠為模型的研究中，得到了豐富的生物醫(yī)學(xué)的知于種屬差異的存在，很多從小鼠或大鼠研究中獲得的知識(shí)和人類生同[1]。例如，應(yīng)用免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷療法抗 CTLA-4 可以有效激活荷瘤免疫反應(yīng)，完全清除腫瘤，而在腫瘤患者中產(chǎn)生的免疫反應(yīng)只是長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者的生存期，并不能像在小鼠實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)的那樣可以治國(guó)食品與藥品管理局（The US Food and Drug Administration (FDA中批準(zhǔn)約只有 10%藥物，而其中 80%在臨床實(shí)驗(yàn)中失敗了，其中原的前臨床實(shí)驗(yàn)并不能模擬人類疾病反應(yīng)[3]。另外，動(dòng)物和人類的生完全相同，比如在天然免疫系統(tǒng)方面，小鼠沒有 Toll 樣受體 10（or 10，TLR10），而人類沒有 TLR11，TLR12 和 TLR13[4]。人源化小用，彌補(bǔ)了當(dāng)前動(dòng)物模型在生物醫(yī)學(xué)研究的一些不足。人源化小鼠小鼠體內(nèi)移植了具有功能的人的細(xì)胞、組織，或者表達(dá)人的基因。的前臨床研究，以及在人類基礎(chǔ)生物學(xué)研究中，變得越來(lái)越重要。

藥物耐受等[101-103]。肝臟的免疫耐受特性主要由于這些特異的抗原提成細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、枯否細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、星型細(xì)胞）介導(dǎo)的，他們能夠提成抗原給 T 細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo) T 細(xì)胞的凋亡、無(wú)反應(yīng)或誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的發(fā)育[102, 104]。然而，肝臟中的免疫系統(tǒng)也起到免疫防御的作用，如抵御微生物感染、清除死亡細(xì)胞和免疫監(jiān)視細(xì)胞癌變等[98]。肝臟中具有大量的天然淋巴細(xì)胞，如 NK 細(xì)胞、NKT 細(xì)胞、γ T 細(xì)胞和 MAITT(mucosal-associatedinvariantT)細(xì)胞等[98]。這些細(xì)胞能夠識(shí)別微生物的代謝產(chǎn)物、能夠?qū)D(zhuǎn)化的細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)、能夠誘導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的分化和發(fā)育。因此，這些細(xì)胞能夠克服肝臟的免疫耐受特性，對(duì)肝臟的免疫防御具有重要的作用[98, 99]。此外，肝臟中的免疫系統(tǒng)，對(duì)于肝臟損傷、肝臟纖維化和肝臟再生等也具有重要作用[105]。例如，肝臟中 NK 細(xì)胞的活化，如經(jīng)干擾素處理，能夠有效的殺傷星型細(xì)胞、病毒感染的肝臟細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，，進(jìn)而能夠緩解肝臟纖維化[106]。因此，肝臟中的豐富的細(xì)胞組成對(duì)維持肝臟多種功能具有重要作用。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R392

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 ;研究人員發(fā)現(xiàn)高脂肪攝入導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)病機(jī)制[J];中國(guó)食品;2017年03期

2 繆曉輝;;不要把轉(zhuǎn)氨酶與肝功能劃等號(hào)[J];人人健康;2017年09期

3 許霖水;;肝臟細(xì)胞間通信及其臨床意義[J];生命的化學(xué)(中國(guó)生物化學(xué)會(huì)通訊);1989年06期

4 ;高效肝臟細(xì)胞培育技術(shù)[J];中國(guó)醫(yī)療器械雜志;2011年02期

5 張強(qiáng);崔媛旭;賈紅豆;李瑩;吳媛媛;李心慰;李小兵;;催乳素調(diào)控肝臟細(xì)胞脂代謝的信號(hào)機(jī)制[J];中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào);2018年03期

6 ;體細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)可轉(zhuǎn)化為肝臟細(xì)胞[J];山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào);2011年04期

7 張樹庸;;日開發(fā)高效培育肝臟細(xì)胞技術(shù)[J];實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科學(xué);2011年02期

8 周心寬;超聲診斷早期發(fā)現(xiàn)肝臟細(xì)胞腫瘤的應(yīng)用[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;1981年12期

9 黃天晴;孔慶然;李妍;于淼;劉忠華;;胰島素受體底物1和2敲低對(duì)豬肝臟細(xì)胞糖脂代謝的影響[J];中國(guó)生物工程雜志;2014年04期

10 宋超;楊自軍;曹曉丹;張鵬;王亞壘;郭書周;;不同劑量鉬對(duì)綿羊肝臟細(xì)胞的損傷作用[J];中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào);2013年09期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 帥怡;婁丹;尹建勛;錢小蘭;王彥琴;洪新宇;肖萍;仲偉鑒;;微囊藻毒素對(duì)原代大鼠肝臟細(xì)胞的雙向毒作用機(jī)制研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)第七次全國(guó)毒理學(xué)大會(huì)暨第八屆湖北科技論壇論文集[C];2015年

2 文煜冰;劉惠蘭;;表皮生長(zhǎng)因子對(duì)大鼠肝臟細(xì)胞IGF-I及其結(jié)合蛋白-1、-3表達(dá)的影響[A];“中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2004年年會(huì)”暨“第二屆全國(guó)中青年腎臟病學(xué)術(shù)會(huì)議”論文匯編[C];2004年

3 文煜冰;劉惠蘭;;甲狀旁腺激素對(duì)大鼠肝臟細(xì)胞IGF-Ⅰ及其結(jié)合蛋白-1、-3表達(dá)的影響[A];“中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2004年年會(huì)”暨“第二屆全國(guó)中青年腎臟病學(xué)術(shù)會(huì)議”論文匯編[C];2004年

4 帥怡;尹建勛;錢小蘭;王彥琴;婁丹;肖萍;仲偉鑒;;微囊藻毒素對(duì)原代大鼠肝臟細(xì)胞的雙向毒性作用研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)食品毒理專業(yè)委員會(huì)第六次學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2014年

5 鞠艷芳;高媛;杜雪梅;張錦超;楊金菊;吳瓊;李戩;陳勇;李輝;宋穎博;羅曉彤;任飛;王兆卿;王京蘭;徐菡;柳曉蘭;崔玉芳;錢小紅;賀福初;高建恩;孫啟鴻;;人肝臟細(xì)胞線粒體蛋白的組份化及其相應(yīng)單克隆抗體的制備與鑒定[A];中國(guó)蛋白質(zhì)組學(xué)第二屆學(xué)術(shù)大會(huì)論文摘要論文集[C];2004年

6 李曉華;黃春燕;鄧宜南;程錦濤;吳小才;邱東波;張琪;陳規(guī)劃;楊揚(yáng);;MiR-124靶向調(diào)節(jié)SGK1和IL6R抑制人肝臟細(xì)胞的增值[A];2013中國(guó)器官移植大會(huì)論文匯編[C];2013年

7 蔡燕;宮麗];戚新明;劉琳琳;任進(jìn);;大鼠原代肝臟細(xì)胞體外模型的建立及四氯化碳等化合物的肝毒性機(jī)理研究[A];中國(guó)藥理學(xué)會(huì)毒理專業(yè)委員會(huì)第十次學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2004年

8 毛芳芳;劉志軍;龍塔;程相朝;李靜;;鐵超載對(duì)禽肝臟細(xì)胞內(nèi)GRP78/Bip與caspase-3分子表達(dá)影響的研究[A];中國(guó)畜牧獸醫(yī)學(xué)會(huì)獸醫(yī)病理學(xué)分會(huì)第二十一次學(xué)術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)動(dòng)物病理生理專業(yè)委員會(huì)第二十次學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2015年

9 周曉明;楊全會(huì);劉大為;;嚴(yán)重感染中大鼠肝臟缺氧誘導(dǎo)因子—1α的表達(dá)及其對(duì)肝臟細(xì)胞周期的影響[A];第三屆重癥醫(yī)學(xué)大會(huì)論文匯編[C];2009年

10 李津娜;曹潔;遲瑋;;間歇低氧對(duì)大鼠肝臟細(xì)胞中Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)的影響及Tempol的干預(yù)作用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)——2013第十四次全國(guó)呼吸病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2013年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 齊宏彪　記者 王春;我科學(xué)家用肝臟以外體細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肝臟細(xì)胞[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

2 記者 胡德榮;體細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)可轉(zhuǎn)化為肝臟細(xì)胞[N];健康報(bào);2011年

3 錢錚;日本：利用皮下脂肪培育出肝臟細(xì)胞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2007年

4 錢錚;日本用皮下脂肪“種”出肝臟細(xì)胞[N];人民日?qǐng)?bào);2007年

5 記者 沈則瑾;我國(guó)科學(xué)家在國(guó)際上首次獲得轉(zhuǎn)化型肝臟細(xì)胞[N];經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào);2011年

6 記者 余傳詩(shī);我科學(xué)家在國(guó)際上首獲轉(zhuǎn)化型肝臟細(xì)胞[N];光明日?qǐng)?bào);2011年

7 記者 余傳詩(shī);上海科學(xué)家在國(guó)際上首次獲得轉(zhuǎn)化型肝臟細(xì)胞[N];中華讀書報(bào);2011年

8 記者 劉霞;皮膚及血液中提取的干細(xì)胞可修復(fù)肝臟[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

9 秋芳;柳氮磺胺吡啶或可修復(fù)肝臟細(xì)胞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2006年

10 劉向;德國(guó)乙肝研究獲新進(jìn)展[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 郭景龍;肝-免疫人源化小鼠中人肝臟細(xì)胞對(duì)人免疫系統(tǒng)發(fā)育影響的研究[D];吉林大學(xué);2018年

2 李家駒;應(yīng)激對(duì)肉仔雞小肽吸收的影響及小肽調(diào)控脂肪代謝的機(jī)理研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2010年

3 張明友;供體CD47在同種異體移植中對(duì)固有免疫及T細(xì)胞反應(yīng)中的作用及其機(jī)制[D];吉林大學(xué);2016年

4 劉偉;小鼠肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞蛋白質(zhì)表達(dá)譜構(gòu)建及功能分析[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2012年

5 尹明;基于基因打靶技術(shù)的人胚胎干細(xì)胞向功能性肝細(xì)胞分化的研究[D];吉林大學(xué);2014年

6 武鵬;肝臟不同類型細(xì)胞基因表達(dá)及可變剪接的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2014年

7 宋陽(yáng);高卵泡刺激素對(duì)絕經(jīng)后女性低密度脂蛋白代謝的作用機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2013年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張菡;SCAP/SREBP1對(duì)FASN基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控研究[D];河南農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

2 黃天晴;胰島素受體底物1和2敲低對(duì)豬肝臟細(xì)胞糖脂代謝的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

3 劉鋒瑞;大鼠再生肝臟細(xì)胞周期的研究[D];河南師范大學(xué);2011年

4 焦?jié)?KLF9通過(guò)誘導(dǎo)PGC-1α調(diào)節(jié)小鼠原代肝臟細(xì)胞抗ROS基因的表達(dá)[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

5 尹建勛;低劑量微囊藻毒素對(duì)原代大鼠肝臟細(xì)胞的促增殖效應(yīng)及其初步機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

6 翟寧鳳;四川白鵝和朗德鵝肝細(xì)胞間差異表達(dá)基因的篩選及鑒定[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2008年

7 施鵬旭;肝臟部分切除對(duì)肝臟干細(xì)胞增殖的影響[D];大連醫(yī)科大學(xué);2011年

8 李蕾;葡多酚對(duì)肝臟細(xì)胞和胸腺細(xì)胞增殖活性的影響作用研究[D];青島大學(xué);2003年

9 潘中婷;豬肝細(xì)胞原代培養(yǎng)及siRNA對(duì)THRSP基因表達(dá)水平的影響[D];安徽農(nóng)業(yè)大學(xué);2014年

10 劉海亮;原代大鼠邊緣群肝細(xì)胞的分離及端粒酶活性分析[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2007年

本文編號(hào)：2652757