【摘要】：背景和目的疼痛可以分為神經(jīng)病理性疼痛和傷害性疼痛(炎性疼痛),其中炎性疼痛是由受損組織(手術、骨關節(jié)炎或創(chuàng)傷)的自然刺激或者化學介質引發(fā);神經(jīng)病理性疼痛是由感覺神經(jīng)的直接損傷或者相關疾病(糖尿病或帶狀皰疹)引起的,而且這種疼痛主要是由產(chǎn)生神經(jīng)內的動作電位的離子通道,即電生理的變化引發(fā)。一種特殊的疼痛類型-癌癥誘發(fā)的疼痛可能涉及炎癥和神經(jīng)病理機制,一方面,腫瘤的擴張可以誘導組織損傷并釋放各種炎癥介質;另一方面,腫瘤也可以直接侵犯感覺神經(jīng),或者壓迫目標組織的神經(jīng),這些都會引起神經(jīng)性疼痛。因此,癌癥誘發(fā)的疼痛可以被認為是一種混合性疼痛,但目前大量的證據(jù)表明它還有其他獨特的特征,表明它應該被視為一個單獨的疼痛疾病。在眾多癌癥誘發(fā)的疼痛中,由骨轉移引起的骨癌痛(Bone cancer pain,BCP),是一種極其嚴重的疼痛類型。BCP通常屬于中度和重度的疼痛類型,大約75%的晚期骨癌癥患者都會經(jīng)歷骨癌痛,嚴重影響了患者的生存質量。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)主張鎮(zhèn)痛藥物依然是臨床用于治療和緩解BCP的主要藥物,例如阿片類藥物(嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮)。阿片類藥物作用于脊髓,可通過減弱外周感受器的敏感性、減少疼痛的輸入以及抑制脊髓神經(jīng)元的活動來達到鎮(zhèn)痛效果。此外,雙磷酸鹽、放療、化療藥物在骨癌痛治療中也發(fā)揮作用。目前,骨癌痛的常規(guī)治療通常需要多種治療手段的聯(lián)合使用,例如放射治療適用于疼痛部位或者發(fā)生骨轉移的部位,與此同時用阿片類或其他藥物進行全身治療。在一些特別案例中,使用放射性同位素和侵入性技術可能有助于轉移性骨癌疼痛的治療。但是,BCP仍然得不到充分的控制,藥物治療效果并不理想。其原因主要是阿片類藥物相關的不良反應,包括便秘、鎮(zhèn)靜、瘙癢以及惡心和嘔吐等。其他的原因可能是患者對藥物成癮的恐懼,鎮(zhèn)痛藥物劑量不足以及輔助鎮(zhèn)痛藥的效果不足。而且化療或者放療本身對患者的一般狀況要求較高,以及治療過程中也會引發(fā)一系列的不良反應。長期以來,神經(jīng)元一直被認為在BCP的發(fā)展和維持中發(fā)揮著至關重要的作用,新的研究證據(jù)表明,膠質細胞激活也在其中發(fā)揮類似作用。神經(jīng)膠質細胞約占腦和脊髓整個體積的一半,包括星形膠質細胞、小膠質細胞以及少突膠質細胞。星形膠質細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)中最豐富的神經(jīng)膠質細胞,能夠在突觸傳遞調節(jié)神經(jīng)元的外部環(huán)境時,清除多余的離子并回收分泌的神經(jīng)遞質。小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內的常駐巨噬細胞,通過吞噬感染或者損傷的細胞保護神經(jīng)元。在生理條件下,星形膠質細胞和小膠質細胞都是靜息狀態(tài)的。但是,當損傷發(fā)生時,它們可以被激活。在嚙齒動物的BCP模型中,星形膠質細胞和小膠質細胞的數(shù)量會在同側脊髓背角中顯著增加。此外,抑制膠質細胞活化或者減少膠質細胞釋放的促炎性細胞因子,能夠緩解BCP相關的機械性異常性疼痛、熱痛覺過敏以及自發(fā)性疼痛。而且,在幼齡嚙齒動物鞘內注射活化的小膠質細胞能夠增加機械疼痛。這些研究表明膠質細胞在骨癌痛中發(fā)揮著重要作用。多種與骨癌痛發(fā)生發(fā)展相關的細胞因子都是在膠質細胞激活之后被分泌出來的。腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一種促炎癥細胞因子,主要由活化的巨噬細胞和某些腫瘤細胞分泌產(chǎn)生。據(jù)報道,TNF-α可能通過不同的信號轉導途徑促進血管生成,誘導腫瘤生長和促進腫瘤轉移。此外,在幼齡和纖維肉瘤小鼠中足底注射TNF-α后,均可誘導機械超敏反應,表明TNF-α可能能夠引起外周致敏。而且大量的證據(jù)表明,脊髓膠質細胞來源的促炎癥細胞因子在BCP模型中顯著升高,如白細胞介素1β(IL-1β),白細胞介素6(IL-6)和TNF-α,它們參與慢性疼痛的發(fā)病機制并介導疼痛行為。通過增強脊髓興奮性突觸傳遞并促進疼痛狀態(tài),TNF-α和IL-1β可以直接誘導中樞致敏。通過縮爪閾值(Paw withdrawal threshold,PWT)和動態(tài)疼痛評分進行評估也驗證了抑制這些促炎癥細胞因子可以抑制膠質細胞的活性,從而減弱骨癌誘發(fā)的機械異常性疼痛和自發(fā)性疼痛。3,5,7,2',4'-五羥基黃酮(Morin)是一種在多種草藥和水果中發(fā)現(xiàn)的天然生物類黃酮,最初是從桑科家族成員中分離出來的,可以從葉子、果實、莖和許多植物枝干中提取。Morin已經(jīng)被用作食品和草藥,沒有明確毒副作用報道。既往研究表明,Morin可能對包括糖尿病及慢性炎癥等多種疾病都具有有益作用。機制研究表明,Morin通過調節(jié)許多酶的活性來發(fā)揮抗氧化、抗糖尿病、抗炎、抗腫瘤、抗高血壓、抗菌和神經(jīng)保護作用。例如,Morin通過抗氧化作用保護肌細胞、內皮細胞、肝細胞和紅細胞;通過抑制神經(jīng)炎癥防止神經(jīng)變性;并誘導細胞凋亡以防止癌變。在某些情況下,Morin顯示出全身保護作用,能夠減少多種藥物的副作用,而不會干擾其正常功能。另外,體外和體內研究表明,Morin的人體毒性作用極低,并且長期使用具有良好的耐受性。這些研究表明,Morin可以單獨使用或與其他藥物聯(lián)合使用,用以預防或者治療許多人類疾病。Morin對于治療慢性疾病具有良好的作用,它能夠發(fā)揮抗炎、抗腫瘤和神經(jīng)保護作用。鑒于Morin以上作用,我們推測Morin可能在骨癌痛的病理生理過程中起到調節(jié)作用,然而目前尚無Morin在骨癌疼痛模型中作用的研究,本研究旨在探討Morin在骨癌疼痛模型中的鎮(zhèn)痛潛能并揭示其作用機制。材料和方法本研究采用Walker 256大鼠乳腺癌細胞構建大鼠骨癌疼痛模型。將5 μl的Walker 256大鼠乳腺癌細胞(1×105個細胞/μl)注射入Sprague Dawley大鼠左側脛骨腔。對照組大鼠則給予5 μl生理鹽水處理。為了防止細胞發(fā)生漏溢,注射完成后原位保持注射針2分鐘,并用骨蠟密封注射部位,分別縫合肌肉和皮膚層。手術后對實驗大鼠進行連續(xù)七天的Morin處理(5 mg/kg,10 mg/kg,20 mg/kg),每天一次。并且利用Von Frey纖維絲測量儀測量后爪對Von Frey纖維絲刺激的觸覺異常性疼痛的敏感性。通過縮爪機械閾值(PWT)和自由行走疼痛的評分來表征疼痛行為。通過實時熒光定量RT-PCR(Real time RT-PCR,qPCR)和免疫印跡(Western blot,WB)的方法檢測脊髓星形膠質細胞活化的標志物GFAP等分子的mRNA和蛋白表達水平,并進行灰度定量分析。所有數(shù)據(jù)均以平均值±標準差表示。單邊或者雙邊ANOVA分析之后,進行Tukey檢驗。p值小于0.05被認為具有顯著差異。所有的分析均采用SPSS軟件(SPSS)進行。結果我們發(fā)現(xiàn),與假手術組的縮爪機械閾值在手術后第4天之后越來越高不同,骨癌痛模型組產(chǎn)生并持續(xù)機械性異常性疼痛,其縮爪機械閾值在手術后的第7、10、13和16天呈現(xiàn)不斷下降的趨勢。而且,骨癌痛模型組的大鼠也產(chǎn)生了運動相關的疼痛行為,在手術后的第7、10、13和16天自由行走行為的評分不斷升高。Morin處理過的模型組大鼠,自手術后第7天開始,其縮爪機械閾值的水平顯著高于未處理的模型組大鼠,而自由行走行為的評分也顯著低于未經(jīng)處理的模型組大鼠。并且這種疼痛相關行為的緩解具有劑量依賴性,隨著Morin劑量(5 mg/kg、10mg/kg、20mg/kg)的增加而增加,當Morin的劑量為20mg/kg時,效果最明顯。因為星形膠質細胞的活化在骨癌疼痛模型中發(fā)揮了重要作用,所以我們在已.經(jīng)建立的骨癌疼痛大鼠模型中檢測星形膠質細胞活化的情況。實時熒光定量RT-PCR和Western blot的結果顯示,與假手術組相比,模型組大鼠脊髓星形膠質細胞活化的標志物膠質纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein,GFAP)的mRNA和蛋白水平顯著上調。而當用Morin(20 mg/kg)處理時,GFAP的mRNA和蛋白表達水平較未處理模型組均顯著下調。所以,我們推測,Morin能夠抑制骨癌痛大鼠模型脊髓星形膠質細胞的活化。促炎細胞因子的上調通常與膠質細胞活化相關,并且廣泛參與骨癌疼痛的發(fā)生發(fā)展。對促炎細胞因子和抑炎細胞因子的檢測結果可以發(fā)現(xiàn),在腫瘤細胞植入后的第7天模型組大鼠脊髓中,促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6以及抗炎細胞因子IL-10的mRNA和蛋白水平顯著增加。而用Morin(20mg/kg)處理后,促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA和蛋白水平都顯著下調,而抑炎細胞因子IL-10的mRNA和蛋白水平都顯著上調。這些結果表明,Morin在骨癌痛大鼠模型的脊髓中能夠差異地調節(jié)炎癥狀態(tài)。為了進一步闡明Morin在骨癌疼痛大鼠模型中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機制,我們在Morin注射之前先分別鞘內注射AM630(一種選擇性的大麻CB2受體拮抗劑),或者通過腹腔注射納洛酮(一種阿片受體拮抗劑)。結果顯示,納洛酮(1 mg/kg)預處理沒有明顯影響,而AM630預處理明顯減弱Morin的鎮(zhèn)痛作用。AM630預處理組手術后的第7天的縮爪機械閾值與Morin處理組相比顯著下降,與模型組相比并沒有顯著差異。而在手術后第16天,AM630預處理組的縮爪機械閾值與Morin處理組相比,并沒有差異。納洛酮預處理的縮爪機械閾值從手術后第7天到第16天一直顯著高于腫瘤組,與Morin處理組沒有顯著差異。運動疼痛的評分的結果與縮爪機械閾值的結果一致。而且,我們發(fā)現(xiàn),鞘內注射不同劑量的納洛酮(10mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)均不能阻斷Morin的鎮(zhèn)痛作用。另外,與假手術組相比,模型組的CB2的蛋白表達水平顯著下降。而在Morin(20mg/kg)處理之后,CB2蛋白表達水平顯著上調。以上結果表明,CB2受體的激活可能介導了 Morin在骨癌疼痛大鼠模型中發(fā)揮的鎮(zhèn)痛作用。結論骨癌痛大鼠模型能夠產(chǎn)生并維持機械性異常性疼痛和運動相關的疼痛行為。Morin處理之后能夠緩解骨癌痛大鼠模型的疼痛相關的行為,并且這種疼痛相關行為的緩解具有劑量依賴性,當Morin的劑量為20 mg/kg時,鎮(zhèn)痛效果最佳。此外,Morin(20 mg/kg)處理之后能夠顯著降低骨癌痛大鼠模型脊髓中GFAP的表達,表明Morin能夠抑制星形膠質細胞的活化。并且Morin能夠抑制由癌癥引起的促炎細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表達上調,并上調抑炎細胞因子IL-10的表達。另外,用AM630預處理能夠減弱Morin的抗傷害感受作用,并提高CB2受體的蛋白表達水平,而納洛酮(1 mg/kg)預處理沒有類似效果,表明CB2受體可能介導了 Morin在骨癌疼痛大鼠模型中發(fā)揮的鎮(zhèn)痛作用。綜上所述,天然植物來源的Morin能夠抑制星形膠質細胞的活化以及神經(jīng)炎癥的發(fā)生從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,并且這一作用依賴于CB2受體的活化。因此,Morin有望成為骨癌疼痛治療更為安全、有效的新型藥物。
【圖文】：

劑量的Ｍｏｒｉｎ邋（５邋ｍｇ／ｋｇ、１０邋ｍｇ／ｋｇ和２０邋ｍｇ／ｋｇ）或生理鹽水。假手術組和骨癌逡逑痛模型組的大鼠在手術后第３天都顯示機械性異常疼痛的縮爪閾值較低，并且自逡逑由行走行為的分數(shù)在手術后第３天顯著高于手術前的分數(shù)（圖１和圖２）。而且逡逑生理鹽水治療并未改變骨癌痛模型組和假手術組大鼠的機械異常性疼痛或者自逡逑由行走疼痛（數(shù)據(jù)未顯示）。逡逑與之前的報道一致＠６５］，骨癌痛模型組大鼠產(chǎn)生并維持機械性異常性疼痛，逡逑它的縮爪機械閾值在手術后的第７、１０、１３和１６天呈現(xiàn)不斷下降的趨勢（圖１）。逡逑但是在手術后第４天，骨癌痛模型組與假手術組的縮爪閾值沒有差異，而在術后逡逑第７、１０、１３及１６天，模型組與假手術組的縮爪閾值產(chǎn)生顯著差異，假手術組逡逑的縮爪機械閾值在第４天以后越來越高，而骨癌痛模型組大鼠的縮爪機械閾值則逡逑越來越低。值得注意的是，如圖１所示，與未處理的骨癌痛模型組大鼠相比，逡逑Ｍｏｒｉｎ以劑量依賴性方式降低了骨癌痛模型組大鼠中的機械異常性疼痛。我們可逡逑以看到從術后的第７天開始，給予Ｍｏｒｉｎ處理，縮爪閾值的水平顯著高于未處理逡逑的骨癌痛模型組大鼠。并且這種縮爪閾值的升高隨著Ｍｏｒｉｎ劑量的升高而升高，逡逑當Ｍｏｒｉｎ的濃度為５邋ｍｇ／ｋｇ時

骨癌痛模型組大鼠也產(chǎn)生了運動相關的疼痛行為。與假手術組的自由逡逑行走評分在手術后第４天之后越來越低不同，骨癌痛模型組大鼠在手術后的第７、逡逑１０、１３、１６天自由行走行為與前期相比明顯增氋（圖２）。另外，我們還發(fā)現(xiàn)逡逑Ｍｏｒｉｎ以劑量依賴性的方式減弱了骨癌痛模型組大鼠的自由運動疼痛（圖２）。逡逑當Ｍｏｒｉｎ劑量為５邋ｍｇ／ｋｇ時，，與未經(jīng)處理的骨癌痛模型組相比，Ｍｏｒｉｎ對運動疼逡逑痛的評分并沒有影響。而當Ｍｏｒｉｎ的劑量為２０邋ｍｇ／ｋｇ時，運動疼痛的評分顯著逡逑降低，并且在手術后第１３天最明顯。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，用Ｍｏｒｉｎ慢性逡逑治療可以減輕癌癥相關的超敏反應行為，并且Ｍｏｒｉｎ達到最佳鎮(zhèn)痛效果的濃度為逡逑２０邋ｍｇ／ｋｇ邋0逡逑ｃ邋４－逡逑｜３＇逡逑Ｊ５邐＾邋奪一一ｗ邐■邐＇逡逑二邋１．邐－邐，，邐？＊，－邐，＇兵邐？＇料逡逑Ｓ邋Ａ邐——－邐－邐
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R738;R-332

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