【摘要】：背景和目的疼痛可以分為神經(jīng)病理性疼痛和傷害性疼痛(炎性疼痛),其中炎性疼痛是由受損組織(手術(shù)、骨關(guān)節(jié)炎或創(chuàng)傷)的自然刺激或者化學(xué)介質(zhì)引發(fā);神經(jīng)病理性疼痛是由感覺(jué)神經(jīng)的直接損傷或者相關(guān)疾病(糖尿病或帶狀皰疹)引起的,而且這種疼痛主要是由產(chǎn)生神經(jīng)內(nèi)的動(dòng)作電位的離子通道,即電生理的變化引發(fā)。一種特殊的疼痛類(lèi)型-癌癥誘發(fā)的疼痛可能涉及炎癥和神經(jīng)病理機(jī)制,一方面,腫瘤的擴(kuò)張可以誘導(dǎo)組織損傷并釋放各種炎癥介質(zhì);另一方面,腫瘤也可以直接侵犯感覺(jué)神經(jīng),或者壓迫目標(biāo)組織的神經(jīng),這些都會(huì)引起神經(jīng)性疼痛。因此,癌癥誘發(fā)的疼痛可以被認(rèn)為是一種混合性疼痛,但目前大量的證據(jù)表明它還有其他獨(dú)特的特征,表明它應(yīng)該被視為一個(gè)單獨(dú)的疼痛疾病。在眾多癌癥誘發(fā)的疼痛中,由骨轉(zhuǎn)移引起的骨癌痛(Bone cancer pain,BCP),是一種極其嚴(yán)重的疼痛類(lèi)型。BCP通常屬于中度和重度的疼痛類(lèi)型,大約75%的晚期骨癌癥患者都會(huì)經(jīng)歷骨癌痛,嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)主張鎮(zhèn)痛藥物依然是臨床用于治療和緩解BCP的主要藥物,例如阿片類(lèi)藥物(嗎啡、羥考酮和氫嗎啡酮)。阿片類(lèi)藥物作用于脊髓,可通過(guò)減弱外周感受器的敏感性、減少疼痛的輸入以及抑制脊髓神經(jīng)元的活動(dòng)來(lái)達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。此外,雙磷酸鹽、放療、化療藥物在骨癌痛治療中也發(fā)揮作用。目前,骨癌痛的常規(guī)治療通常需要多種治療手段的聯(lián)合使用,例如放射治療適用于疼痛部位或者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的部位,與此同時(shí)用阿片類(lèi)或其他藥物進(jìn)行全身治療。在一些特別案例中,使用放射性同位素和侵入性技術(shù)可能有助于轉(zhuǎn)移性骨癌疼痛的治療。但是,BCP仍然得不到充分的控制,藥物治療效果并不理想。其原因主要是阿片類(lèi)藥物相關(guān)的不良反應(yīng),包括便秘、鎮(zhèn)靜、瘙癢以及惡心和嘔吐等。其他的原因可能是患者對(duì)藥物成癮的恐懼,鎮(zhèn)痛藥物劑量不足以及輔助鎮(zhèn)痛藥的效果不足。而且化療或者放療本身對(duì)患者的一般狀況要求較高,以及治療過(guò)程中也會(huì)引發(fā)一系列的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期以來(lái),神經(jīng)元一直被認(rèn)為在BCP的發(fā)展和維持中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,新的研究證據(jù)表明,膠質(zhì)細(xì)胞激活也在其中發(fā)揮類(lèi)似作用。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞約占腦和脊髓整個(gè)體積的一半,包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞。星形膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)中最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,能夠在突觸傳遞調(diào)節(jié)神經(jīng)元的外部環(huán)境時(shí),清除多余的離子并回收分泌的神經(jīng)遞質(zhì)。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的常駐巨噬細(xì)胞,通過(guò)吞噬感染或者損傷的細(xì)胞保護(hù)神經(jīng)元。在生理?xiàng)l件下,星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞都是靜息狀態(tài)的。但是,當(dāng)損傷發(fā)生時(shí),它們可以被激活。在嚙齒動(dòng)物的BCP模型中,星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量會(huì)在同側(cè)脊髓背角中顯著增加。此外,抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化或者減少膠質(zhì)細(xì)胞釋放的促炎性細(xì)胞因子,能夠緩解BCP相關(guān)的機(jī)械性異常性疼痛、熱痛覺(jué)過(guò)敏以及自發(fā)性疼痛。而且,在幼齡嚙齒動(dòng)物鞘內(nèi)注射活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠增加機(jī)械疼痛。這些研究表明膠質(zhì)細(xì)胞在骨癌痛中發(fā)揮著重要作用。多種與骨癌痛發(fā)生發(fā)展相關(guān)的細(xì)胞因子都是在膠質(zhì)細(xì)胞激活之后被分泌出來(lái)的。腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一種促炎癥細(xì)胞因子,主要由活化的巨噬細(xì)胞和某些腫瘤細(xì)胞分泌產(chǎn)生。據(jù)報(bào)道,TNF-α可能通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)血管生成,誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。此外,在幼齡和纖維肉瘤小鼠中足底注射TNF-α后,均可誘導(dǎo)機(jī)械超敏反應(yīng),表明TNF-α可能能夠引起外周致敏。而且大量的證據(jù)表明,脊髓膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的促炎癥細(xì)胞因子在BCP模型中顯著升高,如白細(xì)胞介素1β(IL-1β),白細(xì)胞介素6(IL-6)和TNF-α,它們參與慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制并介導(dǎo)疼痛行為。通過(guò)增強(qiáng)脊髓興奮性突觸傳遞并促進(jìn)疼痛狀態(tài),TNF-α和IL-1β可以直接誘導(dǎo)中樞致敏。通過(guò)縮爪閾值(Paw withdrawal threshold,PWT)和動(dòng)態(tài)疼痛評(píng)分進(jìn)行評(píng)估也驗(yàn)證了抑制這些促炎癥細(xì)胞因子可以抑制膠質(zhì)細(xì)胞的活性,從而減弱骨癌誘發(fā)的機(jī)械異常性疼痛和自發(fā)性疼痛。3,5,7,2',4'-五羥基黃酮(Morin)是一種在多種草藥和水果中發(fā)現(xiàn)的天然生物類(lèi)黃酮,最初是從�？萍易宄蓡T中分離出來(lái)的,可以從葉子、果實(shí)、莖和許多植物枝干中提取。Morin已經(jīng)被用作食品和草藥,沒(méi)有明確毒副作用報(bào)道。既往研究表明,Morin可能對(duì)包括糖尿病及慢性炎癥等多種疾病都具有有益作用。機(jī)制研究表明,Morin通過(guò)調(diào)節(jié)許多酶的活性來(lái)發(fā)揮抗氧化、抗糖尿病、抗炎、抗腫瘤、抗高血壓、抗菌和神經(jīng)保護(hù)作用。例如,Morin通過(guò)抗氧化作用保護(hù)肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和紅細(xì)胞;通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥防止神經(jīng)變性;并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以防止癌變。在某些情況下,Morin顯示出全身保護(hù)作用,能夠減少多種藥物的副作用,而不會(huì)干擾其正常功能。另外,體外和體內(nèi)研究表明,Morin的人體毒性作用極低,并且長(zhǎng)期使用具有良好的耐受性。這些研究表明,Morin可以單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用,用以預(yù)防或者治療許多人類(lèi)疾病。Morin對(duì)于治療慢性疾病具有良好的作用,它能夠發(fā)揮抗炎、抗腫瘤和神經(jīng)保護(hù)作用。鑒于Morin以上作用,我們推測(cè)Morin可能在骨癌痛的病理生理過(guò)程中起到調(diào)節(jié)作用,然而目前尚無(wú)Morin在骨癌疼痛模型中作用的研究,本研究旨在探討Morin在骨癌疼痛模型中的鎮(zhèn)痛潛能并揭示其作用機(jī)制。材料和方法本研究采用Walker 256大鼠乳腺癌細(xì)胞構(gòu)建大鼠骨癌疼痛模型。將5 μl的Walker 256大鼠乳腺癌細(xì)胞(1×105個(gè)細(xì)胞/μl)注射入Sprague Dawley大鼠左側(cè)脛骨腔。對(duì)照組大鼠則給予5 μl生理鹽水處理。為了防止細(xì)胞發(fā)生漏溢,注射完成后原位保持注射針2分鐘,并用骨蠟密封注射部位,分別縫合肌肉和皮膚層。手術(shù)后對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行連續(xù)七天的Morin處理(5 mg/kg,10 mg/kg,20 mg/kg),每天一次。并且利用Von Frey纖維絲測(cè)量?jī)x測(cè)量后爪對(duì)Von Frey纖維絲刺激的觸覺(jué)異常性疼痛的敏感性。通過(guò)縮爪機(jī)械閾值(PWT)和自由行走疼痛的評(píng)分來(lái)表征疼痛行為。通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR(Real time RT-PCR,qPCR)和免疫印跡(Western blot,WB)的方法檢測(cè)脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物GFAP等分子的mRNA和蛋白表達(dá)水平,并進(jìn)行灰度定量分析。所有數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。單邊或者雙邊ANOVA分析之后,進(jìn)行Tukey檢驗(yàn)。p值小于0.05被認(rèn)為具有顯著差異。所有的分析均采用SPSS軟件(SPSS)進(jìn)行。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn),與假手術(shù)組的縮爪機(jī)械閾值在手術(shù)后第4天之后越來(lái)越高不同,骨癌痛模型組產(chǎn)生并持續(xù)機(jī)械性異常性疼痛,其縮爪機(jī)械閾值在手術(shù)后的第7、10、13和16天呈現(xiàn)不斷下降的趨勢(shì)。而且,骨癌痛模型組的大鼠也產(chǎn)生了運(yùn)動(dòng)相關(guān)的疼痛行為,在手術(shù)后的第7、10、13和16天自由行走行為的評(píng)分不斷升高。Morin處理過(guò)的模型組大鼠,自手術(shù)后第7天開(kāi)始,其縮爪機(jī)械閾值的水平顯著高于未處理的模型組大鼠,而自由行走行為的評(píng)分也顯著低于未經(jīng)處理的模型組大鼠。并且這種疼痛相關(guān)行為的緩解具有劑量依賴(lài)性,隨著Morin劑量(5 mg/kg、10mg/kg、20mg/kg)的增加而增加,當(dāng)Morin的劑量為20mg/kg時(shí),效果最明顯。因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞的活化在骨癌疼痛模型中發(fā)揮了重要作用,所以我們?cè)谝?經(jīng)建立的骨癌疼痛大鼠模型中檢測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的情況。實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR和Western blot的結(jié)果顯示,與假手術(shù)組相比,模型組大鼠脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acidic protein,GFAP)的mRNA和蛋白水平顯著上調(diào)。而當(dāng)用Morin(20 mg/kg)處理時(shí),GFAP的mRNA和蛋白表達(dá)水平較未處理模型組均顯著下調(diào)。所以,我們推測(cè),Morin能夠抑制骨癌痛大鼠模型脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。促炎細(xì)胞因子的上調(diào)通常與膠質(zhì)細(xì)胞活化相關(guān),并且廣泛參與骨癌疼痛的發(fā)生發(fā)展。對(duì)促炎細(xì)胞因子和抑炎細(xì)胞因子的檢測(cè)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn),在腫瘤細(xì)胞植入后的第7天模型組大鼠脊髓中,促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6以及抗炎細(xì)胞因子IL-10的mRNA和蛋白水平顯著增加。而用Morin(20mg/kg)處理后,促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA和蛋白水平都顯著下調(diào),而抑炎細(xì)胞因子IL-10的mRNA和蛋白水平都顯著上調(diào)。這些結(jié)果表明,Morin在骨癌痛大鼠模型的脊髓中能夠差異地調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)。為了進(jìn)一步闡明Morin在骨癌疼痛大鼠模型中發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制,我們?cè)贛orin注射之前先分別鞘內(nèi)注射AM630(一種選擇性的大麻CB2受體拮抗劑),或者通過(guò)腹腔注射納洛酮(一種阿片受體拮抗劑)。結(jié)果顯示,納洛酮(1 mg/kg)預(yù)處理沒(méi)有明顯影響,而AM630預(yù)處理明顯減弱Morin的鎮(zhèn)痛作用。AM630預(yù)處理組手術(shù)后的第7天的縮爪機(jī)械閾值與Morin處理組相比顯著下降,與模型組相比并沒(méi)有顯著差異。而在手術(shù)后第16天,AM630預(yù)處理組的縮爪機(jī)械閾值與Morin處理組相比,并沒(méi)有差異。納洛酮預(yù)處理的縮爪機(jī)械閾值從手術(shù)后第7天到第16天一直顯著高于腫瘤組,與Morin處理組沒(méi)有顯著差異。運(yùn)動(dòng)疼痛的評(píng)分的結(jié)果與縮爪機(jī)械閾值的結(jié)果一致。而且,我們發(fā)現(xiàn),鞘內(nèi)注射不同劑量的納洛酮(10mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)均不能阻斷Morin的鎮(zhèn)痛作用。另外,與假手術(shù)組相比,模型組的CB2的蛋白表達(dá)水平顯著下降。而在Morin(20mg/kg)處理之后,CB2蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)。以上結(jié)果表明,CB2受體的激活可能介導(dǎo)了 Morin在骨癌疼痛大鼠模型中發(fā)揮的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)論骨癌痛大鼠模型能夠產(chǎn)生并維持機(jī)械性異常性疼痛和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的疼痛行為。Morin處理之后能夠緩解骨癌痛大鼠模型的疼痛相關(guān)的行為,并且這種疼痛相關(guān)行為的緩解具有劑量依賴(lài)性,當(dāng)Morin的劑量為20 mg/kg時(shí),鎮(zhèn)痛效果最佳。此外,Morin(20 mg/kg)處理之后能夠顯著降低骨癌痛大鼠模型脊髓中GFAP的表達(dá),表明Morin能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。并且Morin能夠抑制由癌癥引起的促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表達(dá)上調(diào),并上調(diào)抑炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)。另外,用AM630預(yù)處理能夠減弱Morin的抗傷害感受作用,并提高CB2受體的蛋白表達(dá)水平,而納洛酮(1 mg/kg)預(yù)處理沒(méi)有類(lèi)似效果,表明CB2受體可能介導(dǎo)了 Morin在骨癌疼痛大鼠模型中發(fā)揮的鎮(zhèn)痛作用。綜上所述,天然植物來(lái)源的Morin能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化以及神經(jīng)炎癥的發(fā)生從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,并且這一作用依賴(lài)于CB2受體的活化。因此,Morin有望成為骨癌疼痛治療更為安全、有效的新型藥物。
【圖文】：

劑量的Ｍｏｒｉｎ邋（５邋ｍｇ／ｋｇ、１０邋ｍｇ／ｋｇ和２０邋ｍｇ／ｋｇ）或生理鹽水。假手術(shù)組和骨癌逡逑痛模型組的大鼠在手術(shù)后第３天都顯示機(jī)械性異常疼痛的縮爪閾值較低，并且自逡逑由行走行為的分?jǐn)?shù)在手術(shù)后第３天顯著高于手術(shù)前的分?jǐn)?shù)（圖１和圖２）。而且逡逑生理鹽水治療并未改變骨癌痛模型組和假手術(shù)組大鼠的機(jī)械異常性疼痛或者自逡逑由行走疼痛（數(shù)據(jù)未顯示）。逡逑與之前的報(bào)道一致＠６５］，骨癌痛模型組大鼠產(chǎn)生并維持機(jī)械性異常性疼痛，逡逑它的縮爪機(jī)械閾值在手術(shù)后的第７、１０、１３和１６天呈現(xiàn)不斷下降的趨勢(shì)（圖１）。逡逑但是在手術(shù)后第４天，骨癌痛模型組與假手術(shù)組的縮爪閾值沒(méi)有差異，而在術(shù)后逡逑第７、１０、１３及１６天，模型組與假手術(shù)組的縮爪閾值產(chǎn)生顯著差異，假手術(shù)組逡逑的縮爪機(jī)械閾值在第４天以后越來(lái)越高，而骨癌痛模型組大鼠的縮爪機(jī)械閾值則逡逑越來(lái)越低。值得注意的是，如圖１所示，與未處理的骨癌痛模型組大鼠相比，逡逑Ｍｏｒｉｎ以劑量依賴(lài)性方式降低了骨癌痛模型組大鼠中的機(jī)械異常性疼痛。我們可逡逑以看到從術(shù)后的第７天開(kāi)始，給予Ｍｏｒｉｎ處理，縮爪閾值的水平顯著高于未處理逡逑的骨癌痛模型組大鼠。并且這種縮爪閾值的升高隨著Ｍｏｒｉｎ劑量的升高而升高，逡逑當(dāng)Ｍｏｒｉｎ的濃度為５邋ｍｇ／ｋｇ時(shí)

骨癌痛模型組大鼠也產(chǎn)生了運(yùn)動(dòng)相關(guān)的疼痛行為。與假手術(shù)組的自由逡逑行走評(píng)分在手術(shù)后第４天之后越來(lái)越低不同，骨癌痛模型組大鼠在手術(shù)后的第７、逡逑１０、１３、１６天自由行走行為與前期相比明顯增氋（圖２）。另外，我們還發(fā)現(xiàn)逡逑Ｍｏｒｉｎ以劑量依賴(lài)性的方式減弱了骨癌痛模型組大鼠的自由運(yùn)動(dòng)疼痛（圖２）。逡逑當(dāng)Ｍｏｒｉｎ劑量為５邋ｍｇ／ｋｇ時(shí)，，與未經(jīng)處理的骨癌痛模型組相比，Ｍｏｒｉｎ對(duì)運(yùn)動(dòng)疼逡逑痛的評(píng)分并沒(méi)有影響。而當(dāng)Ｍｏｒｉｎ的劑量為２０邋ｍｇ／ｋｇ時(shí)，運(yùn)動(dòng)疼痛的評(píng)分顯著逡逑降低，并且在手術(shù)后第１３天最明顯。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，用Ｍｏｒｉｎ慢性逡逑治療可以減輕癌癥相關(guān)的超敏反應(yīng)行為，并且Ｍｏｒｉｎ達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果的濃度為逡逑２０邋ｍｇ／ｋｇ邋0逡逑ｃ邋４－逡逑｜３＇逡逑Ｊ５邐＾邋奪一一ｗ邐■邐＇逡逑二邋１．邐－邐，，邐？＊，－邐，＇兵邐？＇料逡逑Ｓ邋Ａ邐——－邐－邐
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R738;R-332

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相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院麻醉與疼痛介入治療科 張金華 鄧碩曾;癌痛治療進(jìn)入“四階梯”時(shí)代[N];健康報(bào);2019年

2 健康時(shí)報(bào)記者 張赫;談到癌痛，院士落淚了![N];健康時(shí)報(bào);2018年

3 衣曉峰 魏娜;專(zhuān)家強(qiáng)調(diào)：癌痛治療應(yīng)及時(shí)、充分、到位[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2018年

4 本報(bào)記者 符王潤(rùn) 通訊員 劉金 實(shí)習(xí)生 劉亦轍;規(guī)范化止痛，讓癌痛再輕一點(diǎn)[N];海南日?qǐng)?bào);2018年

5 記者 楊金偉 通訊員 朱蕓;難治性癌痛有了診療規(guī)范[N];健康報(bào);2018年

6 中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科主任 張力;新版癌痛診療規(guī)范新在哪里[N];健康報(bào);2018年

7 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心主任 于世英 整理 本報(bào)記者 胡彬 吳衛(wèi)紅;規(guī)范為癌痛診療打開(kāi)新局面[N];健康報(bào);2018年

8 本報(bào)記者 宋曉雨;消除癌痛更迫切[N];聯(lián)合日?qǐng)?bào);2017年

9 記者 陳婷 首席記者 譚嘉 通訊員 朱蕓;難治性癌痛專(zhuān)家共識(shí)出臺(tái)[N];健康報(bào);2017年

10 本報(bào)特約撰稿 邊界;眾目仰望的癌痛藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2017年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前8條

1 蔣維;Morin在骨癌痛大鼠模型中的作用與機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2018年

2 夏玉中;脊髓CXCL13/CXCR5信號(hào)通路介導(dǎo)大鼠骨癌痛的分子機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2019年

3 王莉琴;miR-330抑制脊髓神經(jīng)元的GABA_B受體功能介導(dǎo)胰腺癌痛的機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 崔小天;中藥配合低劑量強(qiáng)阿片對(duì)中度癌痛鎮(zhèn)痛作用的研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2018年

5 毛應(yīng)啟梁;大鼠脊髓膠質(zhì)細(xì)胞在癌痛中的功能活動(dòng)變化及電針緩解癌痛作用觀察[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

6 姜雨鴿;利用RNA干擾技術(shù)抑制P2X_3受體基因表達(dá)治療骨癌痛的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2008年

7 李強(qiáng);規(guī)范藥物管理對(duì)癌痛治療的臨床和社會(huì)價(jià)值探討[D];天津大學(xué);2012年

8 劉磊;MCP-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在胃癌痛嗎啡耐受大鼠中的作用及可能機(jī)制[D];山東大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王委;基于RNAseq技術(shù)的骨癌痛大鼠外周痛覺(jué)敏化機(jī)制的研究[D];上海交通大學(xué);2017年

2 賈賢凱;內(nèi)皮素在卵巢癌癌痛傳導(dǎo)中的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

3 朱彭;抑瘤鎮(zhèn)痛解郁方治療中度癌痛相關(guān)肝郁氣結(jié)型抑郁的初步臨床療效觀察[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2018年

4 華佳;帕瑞昔布鈉對(duì)轉(zhuǎn)移性皮膚癌痛小鼠模型ASIC3表達(dá)和作用的影響[D];江蘇大學(xué);2018年

5 蘇穎穎;延續(xù)性護(hù)理在癌痛管理中的應(yīng)用研究[D];山東大學(xué);2018年

6 朱春燕;MCP-1/CCR2增強(qiáng)脊髓NMDA受體活性參與大鼠骨癌痛及其機(jī)制研究[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2018年

7 劉赫琪;骨癌痛大鼠鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛對(duì)MOR表達(dá)水平的影響[D];北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所;2018年

8 董慧;規(guī)范化癌痛治療對(duì)食管癌患者生活質(zhì)量和生存影響的研究[D];廈門(mén)大學(xué);2017年

9 梁櫻;脊髓水平CaMKⅡ介導(dǎo)的KIF17/NR2B轉(zhuǎn)運(yùn)通路在小鼠骨癌痛形成中的作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

10 任紅艷;河南省規(guī)范化癌痛護(hù)理質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的構(gòu)建[D];鄭州大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2650543