【摘要】：G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR)是目前已知的種類最多的膜蛋白受體,其家族成員有800多種,占基因組編碼的3%左右。GPCR廣泛分布于各個(gè)組織和器官中,參與調(diào)控機(jī)體的感知、生長、發(fā)育、代謝和內(nèi)分泌等幾乎所有的生命活動(dòng)。例如,視紫紅質(zhì)可以感受光線,嗅覺受體識別不同的氣味分子,血管緊張素受體參與調(diào)節(jié)血壓,趨化因子受體調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng),脂肪酸受體參與調(diào)控代謝過程等等。GPCR對于維持生物體的正常生理平衡起著關(guān)鍵作用,它的功能異常會(huì)直接或間接的影響機(jī)體的健康狀態(tài),并導(dǎo)致一些重大疾病的發(fā)生,如糖尿病、心臟病、帕金森病以及哮喘等。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前市場上的臨床藥物中約有33%是直接作用于GPCR,世界前200個(gè)最暢銷藥物中有1/10是以GPCR作為藥物靶點(diǎn)。其中著名的藥物包括氯沙坦,心得安,雷尼替丁,替加色羅等。因此對于GPCR的研究具有非常重要的臨床意義和應(yīng)用價(jià)值,相關(guān)的基礎(chǔ)研究已經(jīng)獲得過10次諾貝爾獎(jiǎng)。GPCR被來自細(xì)胞外界的配體激活后所引起的激素急性分泌在機(jī)體內(nèi)的許多生理過程中都發(fā)揮著重要作用。一般認(rèn)為GPCR被激活后,主要是通過下游的G蛋白和β-arrestin這兩類效應(yīng)分子來行使其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能。傳統(tǒng)的研究觀點(diǎn)認(rèn)為,G蛋白介導(dǎo)的受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是較為迅速的,主要定位在細(xì)胞膜上,其發(fā)生時(shí)間在幾秒到幾分鐘之內(nèi),因此稱之為第一波信號途徑;而β-arrestin介導(dǎo)的受體功能與G蛋白途徑相比較慢,是在其和受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物進(jìn)入到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之后開始的,一般發(fā)生在幾分鐘以后,因此被稱為第二波信號途徑。例如,乙酰膽堿受體M2R被激活后,可以通過下游的G蛋白亞基GβY,直接作用在GIRK(G protein-gated K+ channel)上,從而迅速引起通道的開放。然而p-arrestin信號途徑則無法快速的激活離子通道,引發(fā)急性的生理效應(yīng)。血管緊張素受體AT1R(Angiotensin II receptor type 1)是臨床上治療心血管疾病,如高血壓和心力衰竭的重要藥物靶點(diǎn)之一。我們在對AT1R的研究中發(fā)現(xiàn),當(dāng)它被β-arrestin偏向性的配體TRV120027激活后,可以通過AT1 R-β-arrestin1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物招募 PLCγ1(Phospholipase C-γ1)和 TRPC3(Transient receptor potential channel 3),使得細(xì)胞膜上的離子通道TRPC3的構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顟B(tài),通道開放導(dǎo)致細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流進(jìn)入胞內(nèi),進(jìn)而引起兒茶酚胺類激素如腎上腺素和去甲腎上腺素的急性分泌。并且我們進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,GPCR-β-arrestin-1-TRPC3這一快速的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,不僅適用于受體AT1R,對于M型乙酰膽堿受體在生理及病理?xiàng)l件下的功能維持也起著重要的作用,提示我們這一機(jī)制對于GPCR可能具有普適性。我們的這一發(fā)現(xiàn)打破了 β-arrestin只能介導(dǎo)GPCR的第二波信號途徑這一固有認(rèn)知,首次證實(shí)GPCR可以通過β-arrestin-1途徑來發(fā)揮第一波信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng),為以后研究GPCR的偏向性藥理學(xué)性質(zhì)拓寬了基礎(chǔ)。同時(shí),這一研究揭示了 GPCR激活離子通道的一個(gè)全新機(jī)制,即受體可以通過β-arrestin途徑快速激活細(xì)胞膜上的離子通道,這也為相關(guān)的藥物研發(fā)提供了新的理論依據(jù)。此外,我們發(fā)現(xiàn)了 TRV120027作為三期臨床藥物的潛在副作用,并提出了改善的方法。即TRV120027可以通過β-arrestin-1途徑促進(jìn)腎上腺素的急性分泌,這對于臨床治療高血壓和心衰是不利的,但如果聯(lián)合TRV120027和我們新發(fā)現(xiàn)的抑制β-arrestin-1活力的多聚Pro短肽使用,則既保證了 TRV120027好的治療效果,又可以消除它引起激素分泌的這一潛在副作用,為臨床上相關(guān)心血管疾病的治療提供了進(jìn)一步指導(dǎo)。研究目的AT1R的偏向性配體可以通過選擇性的激活下游不同的信號途徑從而產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。一些研究結(jié)果表明,針對AT1R-β-arrestin信號途徑的偏向性配體對治療高血壓以及心衰,要比傳統(tǒng)的拮抗劑氯沙坦具有更好的療效。然而AT1R被內(nèi)源性的配體如AngⅡ所激活后,引發(fā)的腎上腺素和去甲腎上腺素分泌對于心血管疾病的治療是不利的。目前AT1R的β-arrestin偏向性配體TRV120027已進(jìn)入三期臨床階段,本課題的主要目的在于研究AT1R被β-arrestin偏向性配體激活后其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以及對激素分泌的影響。研究方法涉及到的主要研究方法如下:1.利用碳纖電極檢測小鼠腎上腺髓質(zhì)來源的原代嗜鉻細(xì)胞中兒茶酚胺類物質(zhì)的分泌。2.通過ELISA的實(shí)驗(yàn)方法檢測細(xì)胞內(nèi)的IP1含量以及小鼠腎上腺髓質(zhì)的相關(guān)激素的分泌。3.通過鈣成像的方法檢測細(xì)胞內(nèi)游離的鈣離子濃度。4.利用免疫熒光技術(shù)檢測AT1R β-arrestin-1,TRPC3三者之間的共定位情況。5.通過免疫共沉淀(Co-IP)實(shí)驗(yàn)檢測AT1R,β-arrestin-1,TRPC3以及PLCγ1之間的相互作用。6.通過生物共振能量轉(zhuǎn)移(BRET)實(shí)驗(yàn)檢測AT1R對下游β-arrestin的招募情況以及β-arrestin和TRPC3之間的相互作用。7.通過GST pull down實(shí)驗(yàn)體外檢測β-arrestin-1與PLCγ1-SH3蛋白的相互作用。8.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:本研究中的所有實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差的形式展示,并采用了GraphPad Prism 7軟件進(jìn)行相關(guān)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,當(dāng)p0.05時(shí)認(rèn)為二者具有顯著性差異。研究結(jié)果1.AT1R的β-arrestin偏向性配體可以引起原代嗜鉻細(xì)胞的激素急性分泌。我們采用從小鼠腎上腺髓質(zhì)分離出來的原代嗜鉻細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn),分別給予不同的AT1R配體刺激。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,不僅Gq偏向性的配體可以引起嗜鉻細(xì)胞迅速分泌兒茶酚胺類激素,如腎上腺素和去甲腎上腺素。β-arrestin偏向性的配體,如TRV120027也可以引起激素的急性分泌。2.AT1R被β-arrestin偏向性配體激活后,主要是通過β-arrestin-1途徑引起嗜鉻細(xì)胞的激素分泌。我們采用了G句敲除小鼠,β-arrestin-1敲除小鼠以及β-arrestin-2敲除小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)敲除Gq或者β-arrestin-2后,都不會(huì)影響到β-arrestin偏向性配體b6所引起的激素分泌。但是將β-arrestin-1敲除后,使用β-arrestin偏向性的配體,如TRV120027進(jìn)行刺激時(shí),無法檢測到分泌。表明在此過程中,AT1R被偏向性配體激活后主要是通過β-arrestin-1途徑引起激素的急性分泌。3.β-arrestin-1途徑引起的激素分泌主要是通過細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流實(shí)現(xiàn)的。為了檢測β-arrestin-1途徑引起激素分泌的過程中,細(xì)胞內(nèi)鈣離子的來源,我們將實(shí)驗(yàn)過程中的細(xì)胞外環(huán)境換成了無Ca2+溶液。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在細(xì)胞外韋鈣離子缺失的情況下,即使給予β-arrestin偏向性的配體TRV120027刺激,也無法檢測到分泌。表明β-arrestin-1途徑介導(dǎo)的激素分泌,主要是通過細(xì)胞外鈣離子流入胞內(nèi)才得以實(shí)現(xiàn)。4.β-arrestin-1途徑可以激活細(xì)胞膜上的離子通道TRPC3。細(xì)胞外的鈣離子一般需要通過細(xì)胞膜上的離子通道流入胞內(nèi)。為了繼續(xù)研究在這一過程中,細(xì)胞膜上有哪些離子通道發(fā)揮作用從而引起的鈣內(nèi)流,我們使用了不同的離子通道抑制劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,將細(xì)胞膜上的離子通道TRPC3特異性阻斷后,使用β-arrestin偏向性配體TRV120027進(jìn)行刺激,此時(shí)無法檢測到細(xì)胞內(nèi)的鈣信號變化。表明β-arrestin-1途徑可能是通過激活細(xì)胞膜上的離子通道TRPC3導(dǎo)致胞外鈣離子流入胞內(nèi),從而引起激素的分泌。5.β-arrestin-1可以與TRPC3發(fā)生相互作用。為了研究究p-arrestin-1是如何激活細(xì)胞膜上的TRPC3,我們首先通過免疫熒光實(shí)驗(yàn)檢測二者是否發(fā)生相互作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在使用偏向性配體TRV120027激活A(yù)T1R后,β-arrestin-1和細(xì)胞膜上的TRPC3有著明顯的共定位。進(jìn)一步的,我們通過細(xì)胞內(nèi)免疫共沉淀(Co-IP)實(shí)驗(yàn)以及生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移(BRET)實(shí)驗(yàn),證明了 TRV120027激活A(yù)T1R后,下游招募的β-arrestin-1可以與細(xì)胞膜上的TRPC3發(fā)生相互作用。6.AT1R/β-arrestin-1/TRPC3可以形成復(fù)合物,調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度。我們通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AT1R和TRPC3之間也存在相互作用,推測三者可能是形成AT11R/β-arrestin-1/TRPC3這樣一個(gè)三級復(fù)合物發(fā)揮作用。我們在HEK293細(xì)胞內(nèi)共表達(dá)這3種蛋白,給予配體TRV120027刺激,發(fā)現(xiàn)可以檢測到細(xì)胞內(nèi)鈣信號的升高。并且使用TRPC3的特異性抑制劑PYR3可以阻斷鈣信號的升高。這一結(jié)果表明,正是AT11R/β-arrestin-1/TRPC3的共同作用,調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度變化。7.PLCγ1可以參與復(fù)合物形成并影響其正常功能。之前有研究表明PLCγ1對于TRPC3的激活是非常關(guān)鍵的。為了研究PLCγ1是否有參與到這一調(diào)控過程中,我們進(jìn)行了相關(guān)的Co-IP以及GST-pull down實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示β-arrestin-1是可以和PLCγ1發(fā)生直接相互作用的,表明PLCγ1可以參與到AT1R/β-arrestin-1/TRPC3復(fù)合物的形成過程。并且使用特異的多聚Pro短肽阻斷β-arrestin-1和PLCγ1的相互作用后,會(huì)影響到復(fù)合物的正常功能,使得TRV120027所引起的TRPC3激活受到抑制,導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞的分泌水平降低。8.GPCR/β-arrestin-1/TRPC3調(diào)控激素分泌的機(jī)制具有普適性。為了探究β-arrestin-1/TRPC3這一機(jī)制,是特異性的針對AT1R發(fā)揮作用,還是一個(gè)具有普遍意義的機(jī)制。我們采用了一系列的GPCR激動(dòng)劑來進(jìn)行實(shí)驗(yàn),包括乙酰膽堿(Acetyl-β-methylcholine,MCh),膽囊收縮素(Cholecystokinin,CCK)以及縮宮素(Oxytocin,OT),分別檢測這些激動(dòng)劑所引起的嗜鉻細(xì)胞分泌是否會(huì)被TRPC3的特異性抑制劑所阻斷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,抑制TRPC3的活性后,乙酰膽堿受體介導(dǎo)的激素分泌顯著降低。進(jìn)一步的,在采用β-arrestin-1敲除鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí),MCh刺激后引起的嗜鉻細(xì)胞分泌與對照小鼠相比顯著降低。表明β-arrestin-1/TRPC3調(diào)控激素分泌的這一信號途徑,對于乙酰膽堿受體也是適用的,提示我們這一調(diào)控機(jī)制對于GPCR而言可能是具有普適性的。
【圖文】：

刺激過表達(dá)ＡＴＩＲ的ＨＥＫ２９３細(xì)胞后，均可以檢測到細(xì)胞內(nèi)的ＩＰ１含量顯著升高；逡逑而當(dāng)使用邋Ｓ邋ｎ邋（１邋｜ＩＭ），邋ＴＲＶ１２００２６邋（１邋｜ｉＭ）以及邋ＴＲＶ１２００２７邋（１００邋ｎＭ）刺激過表達(dá)逡逑ＡＴ１Ｒ的細(xì)胞時(shí)，其ＩＰ１水平與對照組相比沒有明顯的變化（圖１）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表逡逑明配體Ａｎｇ邋ｎ，ＴＲＶ１２００５５以及ＴＲＶ１２００５６均可以激活ＡＴ１Ｒ下游的Ｇｑ信號途逡逑徑。而Ｓ邋ＩＩ，ＴＲＶ１２００２６以及ＴＲＶ１２００２７則無法激活下游的Ｇｑ信號途徑。逡逑３０逡逑＊＊逡逑＿邋Ｊ；邋＊＊逡逑１２０－逡逑■邋■逡逑Ｓ邐ｎ．ｓ．逡逑￡：ｉｌｌｌｌｌｎｉｉ逡逑．邋~s擎逡逑圖１．邋ＡＴ１Ｒ被不同配體激活后細(xì)胞內(nèi)的ＩＰ１含量。逡逑＊＊，ｐ＜０．０１；ＡＴｌＲ的不同配體刺激組與對照組進(jìn)行比較。ｎ．ｓ．，沒有顯著差異。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１．邋Ｂａｒ邋ｇｒａｐｈ邋ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ＩＰ１邋ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ邋ｉｎｄｕｃｅｄ邋ｂｙ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ邋ＡＴＩＲ逡逑ｌｉｇａｎｄｓ．邋Ｔｈｅ邋ＩＰ１邋ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ邋ｗａｓ邋ｍｅａｓｕｒｅｄ邋ｗｉｔｈ邋ａｎ邋Ｅｌｉｓａ邋Ｋｉｔ．邋＊＊，邋ｐ＜０．０１；邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ逡逑ｌｉｇａｎｄ邋ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ邋ｃｏｍｐａｒｅｄ邋ｔｏ邋ｃｏｎｔｒｏｌ邋ｇｒｏｕｐ，邋ｎ．ｓ．，，邋ｎｏ邋ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ邋ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ．逡逑１．３檢測不同配體引起的ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ倍號通路逡逑接下來我們通過ＢＲＥＴ實(shí)驗(yàn)方法

圖２ａ－ｂ．檢測不同配體激活ＡＴ１Ｒ后產(chǎn)生的ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－ｌ或（３－ａｒｒｅｓｔｉｎ－２信號途徑。逡逑＊＊，？＜00１；”＊，１３＜000５；八丁１１１的不同配體刺激組與對照組進(jìn)行比較。１＾，沒有逡逑顯著差異。逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋２ａ－ｂ．邋Ｓｕｍｍａｒｙ邋ｂａｒ邋ｇｒａｐｈ邋ｏｆ邋｜３－ａｒｒｅｓｔｉｎ－ｌ邋ｏｒ邋Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－２邋ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ邋ｉｎｄｕｃｅｄ逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R363

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7 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 徐峰;阻斷腫瘤推進(jìn)步伐[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2001年

8 伊遙;洋品牌的幸福時(shí)光[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2012年

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6 周俊;SHP-1及熱休克調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究[D];浙江大學(xué);2005年

7 孫勝利;腦缺血和細(xì)胞缺氧/復(fù)氧過程中JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2006年

8 蔣群鋒;跨膜接頭蛋白Cbp在受體型酪氨酸激酶相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞活動(dòng)中的功能研究[D];中國科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2006年

9 王婭婭;β-Arrestin調(diào)控Toll樣受體—白介素1受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[D];中國科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2006年

10 趙琰;咪唑啉I_1受體穩(wěn)定表達(dá)系統(tǒng)的建立及其功能和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的初步研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2003年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李亞;Gαi介導(dǎo)MANF（中腦星形膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控小鼠焦慮樣行為的作用和機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2018年

2 馬詠歌;三氧化二砷對慢性粒細(xì)胞白血病Hedgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子影響的基礎(chǔ)研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2018年

3 顏澤棟;NFAT在骨細(xì)胞力學(xué)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用及其機(jī)制的初步實(shí)驗(yàn)研究[D];中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué);2018年

4 葉子;G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子5參與脈絡(luò)膜新生血管生成可能的機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

5 葉子;G蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子5參與實(shí)驗(yàn)性脈絡(luò)膜新生血管及其可能的機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2010年

6 劉U

本文編號：2646659