【摘要】：漢坦病毒是世界上分布最廣、傳播途徑最多、危害極其嚴(yán)重的出血熱病毒,其屬于布尼亞病毒目(Bunyavirales)漢坦病毒科(Hantaviridae),為有包膜的單負(fù)鏈RNA病毒,其基因組由S、M、L三個片段組成,分別編碼病毒核衣殼蛋白(NP)、糖蛋白前體(GPC)以及病毒RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)。其中L片段最為保守,漢坦病毒主要由鼠等嚙齒類動物傳播�？赏ㄟ^多種途徑傳播,如帶病毒鼠的排泄物等,感染人體可引起兩種急性出血熱性疾病,分別是漢坦病毒肺綜合征(HPS)及腎綜合征出血熱(HFRS)。我國是世界上HFRS發(fā)病率最高的國家。自噬是真核細(xì)胞中在進(jìn)化上高度保守的分解代謝途徑,自噬與細(xì)胞分化與發(fā)育、營養(yǎng)剝奪、微生物感染等多種生理病理進(jìn)程密切相關(guān),在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及促進(jìn)病原清除過程中發(fā)揮重要作用。I型干擾素(IFN)在機(jī)體抗病毒固有免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用,其經(jīng)由多種病毒識別受體、接頭分子、蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控信號通路轉(zhuǎn)錄激活,可誘導(dǎo)多種抗病毒蛋白產(chǎn)生。有研究報道,病毒感染誘導(dǎo)的自噬在機(jī)體抵御病毒入侵中扮演重要角色,其可以通過選擇性降解病毒組分影響病毒生活周期,又可以與模式識別受體(PRR)相互作用促進(jìn)IFN產(chǎn)生,啟動機(jī)體固有免疫應(yīng)答。在本研究中,我們證明HTNV動態(tài)調(diào)節(jié)宿主自噬過程,在HTNV感染早期誘導(dǎo)完全自噬,但在感染晚期誘導(dǎo)不完全自噬。先前的研究已經(jīng)確定HTNV Gn誘導(dǎo)的完全自噬有利于HTNV的復(fù)制,而詳細(xì)的機(jī)制尚不清楚。在本研究中,我們研究發(fā)現(xiàn)HTNV Gn與Tu翻譯延伸因子線粒體(TUFM)相互作用并募集LC3B,誘導(dǎo)線粒體自噬,在HTNV感染早期降解MAVS并阻止IFN的產(chǎn)生。此外,作為病毒粒子不可或缺的組成部分,Gn是如何逃脫自噬的清除。我們研究結(jié)果表明,在HTNV感染后期,NP與Gn競爭性結(jié)合LC3B,抑制Gn介導(dǎo)的自噬體形成,并與突觸體相關(guān)蛋白29(SNAP29)相互作用,阻止SNARE蛋白介導(dǎo)的自噬體與溶酶體的融合。因此,NP阻斷Gn的降解,促進(jìn)子代病毒的包裝和繁殖。此外,我們還證明,在感染早期抑制自噬過程可以增強(qiáng)宿主IFN應(yīng)答并抑制體內(nèi)和體外HTNV復(fù)制。
【圖文】：

圖 1. 自噬的基本過程及調(diào)控自噬進(jìn)程的關(guān)鍵基因[53]1.6 自噬調(diào)控 I 型 IFN 應(yīng)答自噬進(jìn)程在病毒感染后可作為模式識別途徑的下游而被激活，其對宿主的模式識別過程具有雙重調(diào)控作用。TLR 信號通路下游接頭分子 MyD88/TRIF 可解除 Bcl2 對Beclin1 的抑制作用，從而通過 Beclin1-Vps34 途徑誘導(dǎo)自噬活化[53]，而宿主自噬既可以協(xié)同 TLR 信號來促進(jìn) I 型 IFN 的產(chǎn)生，又可以通過選擇性降解 TRIF 對 TLR 信號進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)控[58-60]（如圖 2）。Iwasaki A 課題組系列研究表明[61;62]，Atg5 依賴的自噬可協(xié)同 TLR7 信號識別水皰性口炎病毒（VSV）、仙臺病毒（SeV）等 ssRNA 病毒，促進(jìn) pDC分泌 IFNα；Atg5 依賴的自噬亦可協(xié)同 TLR9 信號識別單純皰疹病毒感染（HSV-1），促進(jìn) pDC 分泌 IFNα。舒紅兵等研究發(fā)現(xiàn)[63]，TRIM32-TAX1BP1 介導(dǎo)的自噬可以選擇性降解 TRIF，其有利于終止 TLR3/4 信號，避免 TLR 信號過度活性對機(jī)體造成免疫病理

西北大學(xué)碩士學(xué)位論文此外，病毒感染條件下，宿主自噬除通過上述模式識別途徑被活化，亦可作為 IFN信號下游而被激活（如圖 2）。IFN 與其受體結(jié)合后磷酸化 JAK1 及 Tyk2，而 JAK1 及Tyk2 可通過磷酸化 IRS1 及 IRS2 激活 PI3K-Akt-mTOR 途徑，促進(jìn)自噬的發(fā)生[53;66;67]。此外，有研究表明 ISG 分子 PKR 可以結(jié)合 Beclin1 促進(jìn) Vps34-Beclin1 復(fù)合物形成，參與自噬的起始[68]；且 PKR 可通過磷酸化真核翻譯起始因子 eIF2α，介導(dǎo) HSV-1 感染后宿主的自噬進(jìn)程[69]。此外，TLR、RLR 等下游蛋白激酶 TBK1 可通過磷酸化自噬受體蛋白 p62 來調(diào)控自噬小體成熟[53]。激活的自噬進(jìn)程通過上述與模式識別過程的交互作用，進(jìn)一步調(diào)控宿主 IFN 的產(chǎn)生；同時，，自噬可以直接清除胞內(nèi)的病原體，是機(jī)體固有免疫應(yīng)答的重要組成部分。
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R373

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本文編號：2628246