【摘要】：研究背景干眼癥(Dry Eye Disease,DED)是影響全世界數(shù)百萬人的多因素眼表疾病,近年來發(fā)病率不斷上升。其特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失,伴隨眼表癥狀,其發(fā)病機制包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲透壓、眼表炎癥與損傷和神經(jīng)感覺異常。炎癥在干眼癥的發(fā)病機制中起著重要作用。自噬是一個細胞自我吞噬的過程,實現(xiàn)細胞的代謝需要和某些細胞器的更新。自噬影響炎癥細胞的存活、穩(wěn)定和發(fā)展,參與炎性疾病的發(fā)生發(fā)展。有研究表明,自噬可防止干眼小鼠的淚腺損傷,在干眼患者的發(fā)病中也發(fā)揮著作用。干眼角膜中自噬的水平及其和炎癥之間的關(guān)系仍不明確,因此本研究的研究目的為探究干眼小鼠角膜自噬水平的變化和自噬調(diào)節(jié)劑對干眼的炎癥水平的調(diào)節(jié)和治療效果。研究方法干燥環(huán)境下皮下注射東莨菪堿制作干眼小鼠模型,根據(jù)干預時間將40只正常小鼠分為DE-Od、DE-5d、DE-10d、DE-20d四組,淚液分泌檢測和角膜熒光素鈉染色評分評估造模結(jié)果;透射電鏡觀察角膜組織上的自噬小體,免疫熒光檢測各組LC3蛋白的表達,Western Blot檢測各組自噬蛋白LC3、ATG5、p62和炎性反應介質(zhì)蛋白TNF-Ω、MMP-3、MMP-9的表達;根據(jù)治療藥物將40只干眼小鼠分為Control組(空白對照組)、DE-PBS組(PBS溶液)、DE-AA組(自噬誘導劑LYN-1604)和DE-AI組(自噬抑制劑3-MA)四組,分別滴眼治療干眼小鼠,使用電鏡、Western Blot、免疫熒光檢測角膜自噬水平的變化;淚液分泌檢測、角膜熒光素鈉染色檢測淚液分泌及眼表損傷,HE染色檢測角膜病理組織學,Western Blot、免疫熒光檢測TNF-α、MMP-3、MMP-9表達水平。研究結(jié)果成功建立小鼠混合型干眼模型,干眼角膜自噬水平上升,DE-5d、DE-10d、DE-20d組自噬體數(shù)目增加,自噬標志蛋白表達升高(P0.05)且升高水平無明顯差異(P0.05),伴炎性反應介質(zhì)蛋白表達的上升(P0.05);電鏡、Western Blot、免疫熒光結(jié)果顯示DE-AA組、DE-AI組角膜的自噬水平分別上升和下降(P0.05);DE-AA組淚液分泌增多、角膜損傷減輕,DE-AI組角膜損傷嚴重(P0.05);HE染色顯示DE-AA組小鼠角膜細胞損傷減輕;免疫熒光和Western Blot結(jié)果顯示,DE-AA組干眼角膜上皮的炎性反應介質(zhì)TNF-α,MMP-3、MMP-9的表達明顯下降,而在DE-AI組表達上升(P0.05)。研究結(jié)論自噬參與DED的發(fā)病機制,干眼角膜自噬水平升高,但不隨病情嚴重繼續(xù)升高。自噬激活劑LYN-1604能升高角膜自噬水平,減輕角膜組織損傷,降低炎癥反應介質(zhì)的表達,可用于治療DED;而自噬抑制劑3-MA加重干眼體征和角膜損傷。因此,自噬水平的調(diào)控能相應調(diào)節(jié)眼表炎癥水平,為干眼治療提供了新的方向。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R777.34;R-332

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本文編號：2625358