發(fā)布時間：2020-04-06 19:23

【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia,SZ)是一種嚴重的精神性疾病,發(fā)病率占世界人口的1%,該病經常伴隨終生,不僅讓患者飽受折磨,還給患者的家庭以及生活所處的社會帶來了沉重的負擔。神經調節(jié)素1(NRG1)及其受體ErbB4基因是兩個公認的精神分裂癥易感基因,已有研究不僅表明NRG1/ErbB4信號在小鼠是小清蛋白(Parvalbumin,PV)陽性中間神經元突觸傳遞的調控因子,也指出在該信號異常的情況下,小鼠的工作記憶受損且出現精神分裂癥樣表型。前額葉皮層(Prefrontal Cortex,PFC)是大腦的最高中樞,參與很多高級認知功能,包括注意調控、工作記憶、規(guī)則學習、空間認知、思維推理等,其中工作記憶(Working Memory,WM)是依賴于前額葉皮層的核心認知功能。大量研究表明,精神分裂癥伴隨有工作記憶的受損;在靈長類動物恒河猴,工作記憶執(zhí)行的關鍵腦區(qū)是前額葉皮層背外側部(Dorsolateral Prefrontal Cortex,dlPFC);工作記憶需要錐體神經元和中間神經元共同參與維持�，F已知道ErbB4雖特異性地表達在恒河猴dlPFC的PV陽性中間神經元,但其功能意義尚不清楚。本論文工作旨在建立猴眼動延緩反應任務范式、行為電生理記錄技術及行為藥理學實驗平臺,為研究猴前額葉皮層NRG1/ErbB4在工作記憶中的調控作用奠定基礎。主要完成工作如下:1)建立了猴眼動延緩反應任務范式,恒河猴經過125天訓練已熟練掌握眼動延緩反應任務操作,操作正確率保持在80%以上;2)建立了清醒猴dlPFC神經元放電的記錄技術,在dlPFC記錄到了穩(wěn)定、持續(xù)性的神經元放電活動;3)建立了dlPFC局部微量給藥技術,局部給予GABA受體激動劑muscimol顯著抑制神經元的放電活動,表明電生理記錄及局部給藥平臺運作正常;4)建立了恒河猴的感覺門控測試與評估技術,前脈沖弱刺激的抑制能力介于40-50%之間。
【圖文】：

第 1 章 引言直到 1989 年 Funahashi、 Bruce、Goldman 等人借助 ODR 任務探索了猴dlPFC 中的錐體神經元對視覺空間記憶的編碼[64]，此時才真正的將空間工作記憶與前額葉皮層主溝區(qū)神經元的放電活動聯(lián)系起來。他們在猴執(zhí)行 ODR 任務的同時記錄了 PFC 主溝區(qū)附近的 288 個神經元，發(fā)現有 170 個錐體神經元在 ODR 任務的不同任務階段展現出多樣的放電模式，其中的 87 個神經元在任務的 Delay期的放電活性表現出明顯的興奮或抑制，且這 87 個神經元中的 79%在任務的Delay 期對某個特定的空間方位表現出偏好性放電，另外的 21%在任務的 Delay期對所有方向均放電。這種特殊的放電活動則被認為是空間工作記憶的神經基礎，后續(xù)的一系列研究均指明，在非人靈長類動物，PFC 的背外側部是執(zhí)行空間工作記憶功能的關鍵腦區(qū)[87-90]，這一皮層區(qū)域的神經元在工作記憶任務的延緩期持續(xù)放電，選擇性地編碼特定工作記憶內容[64,91]（圖 1.2）。

圖 1.3 空間工作記憶神經元放電維持的神經回路簡化模式圖空間工作記憶神經元放電的維持需要 dlPFC 錐體神經元和中間神經元的共同參與。對于編碼特定方位的 dlPFC 神經元來說（例如，編碼 0°或 180°方位的神經元），延緩期持續(xù)放電的維持需要錐體神經元之間的交互興奮，而延緩期持續(xù)放電的偏好性（“記憶野”的維持）則需要中間神經元（例如，，PV 陽性中間神經元）介導的側抑制。梅林教授團隊先前的研究結果已經表明，ErbB4 特異性地表達在小鼠 PV 陽性中間神經元[58]，NRG1/ErbB4 信號異常小鼠的工作記憶相應受損[95,96]。在靈長類動物， ErbB4 雖然也特異性地表達在 PV 陽性中間神經元[54,97]，但其功能意義尚不清楚。我們猜測，在猴 dlPFC，PV 陽性中間神經元 NRG1/ErbB4 信號通過對抑制性突觸傳遞的調節(jié)，參與對錐體神經元在延緩期內的空間方位偏好性放電（空間“記憶野”）的維持，從而參與工作記憶。
【學位授予單位】：南昌大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R749.3;R-332

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本文編號：2616922