【摘要】：精神分裂癥(Schizophrenia,SZ)是一種嚴重的精神性疾病,發(fā)病率占世界人口的1%,該病經(jīng)常伴隨終生,不僅讓患者飽受折磨,還給患者的家庭以及生活所處的社會帶來了沉重的負擔。神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(NRG1)及其受體ErbB4基因是兩個公認的精神分裂癥易感基因,已有研究不僅表明NRG1/ErbB4信號在小鼠是小清蛋白(Parvalbumin,PV)陽性中間神經(jīng)元突觸傳遞的調(diào)控因子,也指出在該信號異常的情況下,小鼠的工作記憶受損且出現(xiàn)精神分裂癥樣表型。前額葉皮層(Prefrontal Cortex,PFC)是大腦的最高中樞,參與很多高級認知功能,包括注意調(diào)控、工作記憶、規(guī)則學(xué)習(xí)、空間認知、思維推理等,其中工作記憶(Working Memory,WM)是依賴于前額葉皮層的核心認知功能。大量研究表明,精神分裂癥伴隨有工作記憶的受損;在靈長類動物恒河猴,工作記憶執(zhí)行的關(guān)鍵腦區(qū)是前額葉皮層背外側(cè)部(Dorsolateral Prefrontal Cortex,dlPFC);工作記憶需要錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元共同參與維持。現(xiàn)已知道ErbB4雖特異性地表達在恒河猴dlPFC的PV陽性中間神經(jīng)元,但其功能意義尚不清楚。本論文工作旨在建立猴眼動延緩反應(yīng)任務(wù)范式、行為電生理記錄技術(shù)及行為藥理學(xué)實驗平臺,為研究猴前額葉皮層NRG1/ErbB4在工作記憶中的調(diào)控作用奠定基礎(chǔ)。主要完成工作如下:1)建立了猴眼動延緩反應(yīng)任務(wù)范式,恒河猴經(jīng)過125天訓(xùn)練已熟練掌握眼動延緩反應(yīng)任務(wù)操作,操作正確率保持在80%以上;2)建立了清醒猴dlPFC神經(jīng)元放電的記錄技術(shù),在dlPFC記錄到了穩(wěn)定、持續(xù)性的神經(jīng)元放電活動;3)建立了dlPFC局部微量給藥技術(shù),局部給予GABA受體激動劑muscimol顯著抑制神經(jīng)元的放電活動,表明電生理記錄及局部給藥平臺運作正常;4)建立了恒河猴的感覺門控測試與評估技術(shù),前脈沖弱刺激的抑制能力介于40-50%之間。
【圖文】：

第 1 章 引言直到 1989 年 Funahashi、 Bruce、Goldman 等人借助 ODR 任務(wù)探索了猴dlPFC 中的錐體神經(jīng)元對視覺空間記憶的編碼[64]，此時才真正的將空間工作記憶與前額葉皮層主溝區(qū)神經(jīng)元的放電活動聯(lián)系起來。他們在猴執(zhí)行 ODR 任務(wù)的同時記錄了 PFC 主溝區(qū)附近的 288 個神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)有 170 個錐體神經(jīng)元在 ODR 任務(wù)的不同任務(wù)階段展現(xiàn)出多樣的放電模式，其中的 87 個神經(jīng)元在任務(wù)的 Delay期的放電活性表現(xiàn)出明顯的興奮或抑制，且這 87 個神經(jīng)元中的 79%在任務(wù)的Delay 期對某個特定的空間方位表現(xiàn)出偏好性放電，另外的 21%在任務(wù)的 Delay期對所有方向均放電。這種特殊的放電活動則被認為是空間工作記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，后續(xù)的一系列研究均指明，在非人靈長類動物，PFC 的背外側(cè)部是執(zhí)行空間工作記憶功能的關(guān)鍵腦區(qū)[87-90]，這一皮層區(qū)域的神經(jīng)元在工作記憶任務(wù)的延緩期持續(xù)放電，選擇性地編碼特定工作記憶內(nèi)容[64,91]（圖 1.2）。

圖 1.3 空間工作記憶神經(jīng)元放電維持的神經(jīng)回路簡化模式圖空間工作記憶神經(jīng)元放電的維持需要 dlPFC 錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元的共同參與。對于編碼特定方位的 dlPFC 神經(jīng)元來說（例如，編碼 0°或 180°方位的神經(jīng)元），延緩期持續(xù)放電的維持需要錐體神經(jīng)元之間的交互興奮，而延緩期持續(xù)放電的偏好性（“記憶野”的維持）則需要中間神經(jīng)元（例如，，PV 陽性中間神經(jīng)元）介導(dǎo)的側(cè)抑制。梅林教授團隊先前的研究結(jié)果已經(jīng)表明，ErbB4 特異性地表達在小鼠 PV 陽性中間神經(jīng)元[58]，NRG1/ErbB4 信號異常小鼠的工作記憶相應(yīng)受損[95,96]。在靈長類動物， ErbB4 雖然也特異性地表達在 PV 陽性中間神經(jīng)元[54,97]，但其功能意義尚不清楚。我們猜測，在猴 dlPFC，PV 陽性中間神經(jīng)元 NRG1/ErbB4 信號通過對抑制性突觸傳遞的調(diào)節(jié)，參與對錐體神經(jīng)元在延緩期內(nèi)的空間方位偏好性放電（空間“記憶野”）的維持，從而參與工作記憶。
【學(xué)位授予單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R749.3;R-332

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本文編號：2616922