【摘要】：【目的】脊髓損傷是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷疾病,嚴(yán)重時(shí)可以導(dǎo)致感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)功能的喪失。導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失的主要原因是因?yàn)椴溉閯?dòng)物脊髓損傷后神經(jīng)軸突無(wú)法再生。而和哺乳動(dòng)物不同的是斑馬魚(yú)脊髓損傷后的軸突可以再生,并且在損傷后6-8周內(nèi)恢復(fù)感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)功能。然而斑馬魚(yú)脊髓損傷后并不是所有的軸突都可以再生,這其中的機(jī)制尚未明確。本研究擬應(yīng)用生物信息學(xué)方法分析斑馬魚(yú)脊髓損傷后有軸突再生的神經(jīng)元和無(wú)軸突再生的神經(jīng)元之間的差異基因,進(jìn)而探討斑馬魚(yú)脊髓損傷后軸突再生的關(guān)鍵基因和通路,并為哺乳動(dòng)物脊髓損傷的治療提供新的研究方向。【方法】基因芯片GSE56842包含斑馬魚(yú)脊髓損傷后有軸突再生的神經(jīng)元樣本和無(wú)軸突再生的神經(jīng)元樣本及兩種樣本中基因的表達(dá)情況。在Gene Expression Omnibus(GEO)數(shù)據(jù)庫(kù)中應(yīng)用在線(xiàn)工具GEO2R分析基因芯片GSE56842的差異基因,然后以p0.05及[logFC]1為篩選選條件,得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異表達(dá)基因。下載GSE56842的原始系列數(shù)據(jù)及平臺(tái)數(shù)據(jù),應(yīng)用在線(xiàn)工具M(jìn)orpheus得到該基因芯片差異基因表達(dá)的熱圖。使用在線(xiàn)工具DAVID對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行Gene ontology(GO)條目及Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)信號(hào)通路富集分析。用Cytoscape對(duì)差異表達(dá)基因進(jìn)行蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析,并篩選出相關(guān)性最高的關(guān)鍵基因及互作模塊,對(duì)互作模塊中的基因進(jìn)行信號(hào)通路富集分析。最后在數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索分析差異表達(dá)基因及所有生物信息學(xué)結(jié)果,篩選可能在斑馬魚(yú)及哺乳動(dòng)物脊髓損傷后發(fā)揮修復(fù)作用的基因及通路�！窘Y(jié)果】1.本研究共得到顯著差異表達(dá)基因636個(gè),其中在軸突再生神經(jīng)元中上調(diào)的差異表達(dá)基因?yàn)?55個(gè),下調(diào)差異表達(dá)基因?yàn)?81個(gè)。2.差異表達(dá)基因的GO條目富集分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),差異基因主要富集在神經(jīng)元分化、細(xì)胞骨架、線(xiàn)粒體電子傳遞等條目。其中上調(diào)的差異表達(dá)基因主要富集于細(xì)胞色素氧化酶活性、細(xì)胞骨架、線(xiàn)粒體電子傳遞、離子運(yùn)輸、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等相關(guān)條目。下調(diào)的差異表達(dá)基因主要富集在多細(xì)胞生物的發(fā)育、神經(jīng)發(fā)生的負(fù)調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、Notch信號(hào)通路、髓鞘形成等相關(guān)條目。3.差異表達(dá)基因的KEGG信號(hào)通路富集結(jié)果顯示,在脊髓損傷后出現(xiàn)軸突再生的神經(jīng)元中上調(diào)的差異表達(dá)基因主要富集在氧化磷酸化、Wnt信號(hào)通路、減數(shù)分裂、脂肪酸降解等信號(hào)通路。下調(diào)基因主要富集在氨基酸代謝、氨基酸合成、TGF-β信號(hào)通路、Notch信號(hào)通路。4.蛋白互作結(jié)果顯示,互作網(wǎng)絡(luò)共包含480個(gè)節(jié)點(diǎn)基因和1976個(gè)節(jié)點(diǎn)連接。并得到相關(guān)性最高的10個(gè)節(jié)點(diǎn)基因及得分最高的2個(gè)互作模塊。第一個(gè)富集模塊中的基因主要富集在焦點(diǎn)黏附、緊密連接、細(xì)胞骨架的調(diào)節(jié)。第二個(gè)富集模塊中的基因主要富集在細(xì)胞因子相互作用、TGF-β信號(hào)通路、黑素形成、氧化磷酸化。【結(jié)論】本研究應(yīng)用生物信息學(xué)方法分析斑馬魚(yú)脊髓損傷后有再生軸突的神經(jīng)元和無(wú)軸突再生神經(jīng)元之間的差異基因,并且找到一些可能參與斑馬魚(yú)和哺乳動(dòng)物SCI后修復(fù)的基因和通路,本研究有助于我們更好地了解斑馬魚(yú)SCI后的修復(fù)機(jī)制,并為哺乳動(dòng)物脊髓損傷提供新的研究靶點(diǎn)。其中血影蛋白可能具有促進(jìn)斑馬魚(yú)脊髓損傷后軸突再生的作用,并且血影蛋白在哺乳動(dòng)物SCI后的修復(fù)作用也值得進(jìn)一步研究;而TGF-β信號(hào)可能具有抑制斑馬魚(yú)SCI后修復(fù)的作用。另外局灶粘連或緊密連接可能在斑馬魚(yú)脊髓損傷后一些細(xì)胞如雪旺細(xì)胞或神經(jīng)祖細(xì)胞的遷移和增殖等方面發(fā)揮重要的作用。
【圖文】：

11圖 2 差異表達(dá)基因的火山圖。紅色表達(dá)上調(diào)基因，綠色代表下調(diào)基因。1.2 差異表達(dá)基因的 GO 富集結(jié)果應(yīng)用 DAVID 分析差異表達(dá)基因，，我們得到了 GO 條目及 KEGG 信號(hào)通路集結(jié)果。前 30 個(gè)富集的 GO 條目如圖 3 所示，主要分布在生物過(guò)程組 (B多細(xì)胞生物發(fā)育、細(xì)胞分化、神經(jīng)發(fā)生負(fù)調(diào)控等。在分子功能組(MF)中，表達(dá)基因主要富集于細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)成分、細(xì)胞色素-c 氧化酶活性和蛋白質(zhì)活性。在細(xì)胞組分組(CC)中僅有線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物 IV 和血影蛋白兩個(gè)目。上調(diào)的差異表達(dá)基因主要富集在細(xì)胞色素-c 氧化酶活性、細(xì)胞骨架結(jié)成、線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物 IV、PDZ 結(jié)構(gòu)域結(jié)合及血影蛋白(表 3)。下調(diào)的差達(dá)基因主要富集在多細(xì)胞生物發(fā)育，神經(jīng)發(fā)生負(fù)調(diào)控，轉(zhuǎn)錄調(diào)控，DNA 模板列特異性 DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性和轉(zhuǎn)錄正調(diào)控，DNA 模板化(表 4)。

GO:0006355 regulation of transcription, DNA-templated 46 3.60E-05GO:0051091positive regulation of sequence-specific DNAbinding transcription factor activity5 7.20E-05GO:0006351 transcription, DNA-templated 30 1.34E-04GO:0045666 positive regulation of neuron differentiation 5 2.26E-04GO:0007219 Notch signaling pathway 7 2.73E-04GO:0046983 protein dimerization activity 12 3.39E-04GO:0030154 cell differentiation 14 3.63E-04GO:0042803 protein homodimerization activity 10 4.14E-042.1.3 差異表達(dá)基因的 KEGG 信號(hào)通路富集結(jié)果如圖 4 所示，我們得到了富集前 30 的 GO 條目。差異表達(dá)基因主要富集在為抗生素的生物合成、心肌收縮、脂肪酸降解、碳代謝、Wnt 信號(hào)通路。如表 5和表 6 所示，上調(diào)的基因主要富集于心肌收縮、氧化磷酸化、心肌細(xì)胞腎上腺素能信號(hào)、Wnt 信號(hào)通路、卵母細(xì)胞減數(shù)分裂。下調(diào)基因主要富集在抗生素的生物合成；甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝;TGF-β 信號(hào)通路;氨基酸的生物合成。
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R651.2;R-332

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本文編號(hào)：2607777