【摘要】：破骨細(xì)胞是由破骨前體細(xì)胞融合而形成的多核巨細(xì)胞,是體內(nèi)唯一具有骨吸收能力的細(xì)胞,和成骨細(xì)胞共同維持著機(jī)體的骨平衡。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中,由于大量破骨細(xì)胞的形成及成熟,導(dǎo)致骨吸收增加,從而引起全身性的骨量減少及局部的關(guān)節(jié)破壞。然而,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨關(guān)節(jié)破壞的機(jī)制仍不明確,多種因素導(dǎo)致的破骨細(xì)胞的分化及活化可能是骨損傷最終的途徑。在破骨細(xì)胞的經(jīng)典途徑分化途徑中,M-CSF)和RANKL在破骨細(xì)胞分化發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著極其重要的作用。在M-CSF和RANKL共同刺激下,破骨細(xì)胞前體細(xì)胞經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)多種與破骨細(xì)胞分化發(fā)育相關(guān)的基因的表達(dá),最終導(dǎo)致細(xì)胞融合形成多核細(xì)胞,表達(dá)降鈣素受體、抗酒石酸酸性磷酸酶、組織蛋白酶K等特征性的標(biāo)志性分子及功能蛋白。在破骨細(xì)胞分化的經(jīng)典途徑中,免疫球蛋白樣受體介導(dǎo)的信號(hào)被認(rèn)為可提供共刺激信號(hào),輔助RANKL信號(hào)共同促進(jìn)破骨細(xì)胞分化與成熟。除了RANKL依賴(lài)的經(jīng)典分化途徑,破骨細(xì)胞還可經(jīng)由RANKL非依賴(lài)途徑分化而來(lái),某些細(xì)胞因子(如TNF-α、TGF-β等)可替代RANKL而誘導(dǎo)破骨前體細(xì)胞直接分化為有功能的破骨細(xì)胞。大量免疫復(fù)合物的存在是包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種自身免疫病的重要的血清學(xué)特點(diǎn)。然而,這些免疫復(fù)合物調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化的途徑及機(jī)制并不明確,這些免疫復(fù)合物可能通過(guò)結(jié)合細(xì)胞表面的免疫球蛋白樣受體,或者可能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞分泌TNF-α等細(xì)胞因子調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化。然而,迄今為止,幾乎所有的研究均認(rèn)為自身免疫復(fù)合物介導(dǎo)的信號(hào)是RANKL/RANK信號(hào)的輔助。本研究中,我們利用IgG包被細(xì)胞培養(yǎng)板形成固相化的免疫復(fù)合物(c IgG)以及乳鐵蛋白免疫復(fù)合物(LTF-IC)進(jìn)行體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)這兩類(lèi)IgG型免疫復(fù)合物與FcγRs結(jié)合后均可直接誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為多核、TRAP染色陽(yáng)性、表達(dá)特征性分子及具有骨吸收功能的破骨細(xì)胞。而且,免疫復(fù)合物誘導(dǎo)單核細(xì)胞在第三天即可融合形成TRAP染色陽(yáng)性的多核巨細(xì)胞,其速度較M-CSF+RANKL途徑(平均7-9天)更為迅速。在體外阻斷實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn),RANKL的假受體OPG并不能抑制免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞形成,提示該途徑為RANKL非依賴(lài)性途徑。在該分化途徑中,免疫復(fù)合物主要與單核細(xì)胞表面的CD32A結(jié)合,通過(guò)Syk信號(hào)途徑,導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NFATc1的活化和自我擴(kuò)增,最終誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成及表達(dá)功能性分子。細(xì)胞因子IL-4和IL-10可明顯抑制免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化,而TNF-α和IL-6等炎性細(xì)胞因子對(duì)該分化途徑并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的促進(jìn)作用,其原因可能在于免疫復(fù)合物強(qiáng)大的誘導(dǎo)作用掩蓋了炎癥性細(xì)胞因子的協(xié)同效果。通過(guò)檢測(cè)RA患者血清中的免疫復(fù)合物,及與臨床資料之間進(jìn)行相關(guān)性研究,我們發(fā)現(xiàn),免疫復(fù)合物與骨代謝指標(biāo)之間存在一定的相關(guān)關(guān)系�？偠灾�,本研究首次發(fā)現(xiàn)IgG型免疫復(fù)合物可以通過(guò)RANKL非依賴(lài)途徑快速誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的形成,具有重要的理論意義和實(shí)踐意義。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)局部沉積和游離存在的IgG型免疫復(fù)合物可能通過(guò)大量誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成而參與骨關(guān)節(jié)的損傷,成為主導(dǎo)關(guān)節(jié)破壞的主要原因和機(jī)制。針對(duì)這一機(jī)制進(jìn)行臨床干預(yù),可能在未來(lái)預(yù)防和控制類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)展過(guò)程具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
【圖文】：

圖 1-1 破骨細(xì)胞的分化發(fā)育過(guò)程Figure 1-1 Osteoclastogenesis. Development schema of haematopoietic precursorcell differentiation into mature osteoclasts, which are fused multinucleated cells(MNCs) arising from multiple individual cells. In this process, M-CSF and RANKLare essential for osteoclastogenesis, and OPG can negatively regulate it by bindingand neutralizing RANKL.1.2 破骨細(xì)胞的經(jīng)典分化途徑及其調(diào)控基礎(chǔ)研究顯示，骨組織處于一種代謝活躍的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，成骨細(xì)胞（osteoblast）和破骨細(xì)胞（osteoclast）在維持骨的平衡（bone homeostasis）中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，一旦這種平衡被打破，將會(huì)導(dǎo)致多種骨骼疾病的發(fā)生，，如骨質(zhì)疏松癥和骨硬化癥（osteopetrosis）9。其中破骨細(xì)胞是體內(nèi)唯一具有骨吸收作用的細(xì)胞，是引起骨量減少、骨質(zhì)疏松和骨破壞的關(guān)鍵，其分化發(fā)育受多種細(xì)胞及細(xì)胞因子（cytokine）的調(diào)節(jié)。巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating

圖 1-2 破骨細(xì)胞分化過(guò)程中的幾種主要膜受體ure 1-2 Cell surface receptors in osteoclastogenesis. RANK and c-fmeptors for RANKL and c-fms respectively. These two receptors are molved in the canonical pathway of osteoclast differentiation. Immunoglobulineptors are auxiliary receptors which can provide co-stimulatory signals.1.3 破骨細(xì)胞的非經(jīng)典分化途徑及其病理生理意義RANKL 一度被認(rèn)為是破骨細(xì)胞分化的充分必要條件。RANKL 基因敲除（因不能在骨表面形成破骨細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的骨硬化病表型，表現(xiàn)為圓頂頭、生長(zhǎng)板（growth plates）異常和自發(fā)性骨折9。然而，隨著研究的深入現(xiàn)某些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子可以替代 RANKL 的作用而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞這些途徑被稱(chēng)為破骨細(xì)胞分化的非經(jīng)典途徑。目前文獻(xiàn)報(bào)道的非經(jīng)典途導(dǎo) OC 分化的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子有 TNF-α、增值誘導(dǎo)配體（APRIL活化因子（B cell activating factor，BAFF）、LIGHT（lymphotoxin exhib
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：2598729