發(fā)布時間：2020-02-02 14:38

【摘要】：金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一種常見革蘭氏陽性人類共生菌,但金黃色葡萄球菌的深度入侵性感染已經成為了一個日益嚴重的臨床問題。巨噬細胞作為哺乳動物機體對抗外來微生物入侵的第一道防線,巨噬細胞能否介導有效的宿主免疫反應對于其是否能對抗感染至關重要。盡管巨噬細胞是一種在免疫過程中扮演多種角色的多能性細胞,其在深度入侵性的金黃色葡萄球菌感染過程中,尤其在肝臟感染過程中的作用,并沒有被完全闡明。機制方面,當入侵的金黃色葡萄球菌最初與巨噬細胞遭遇時,會通過其膜表面受體,尤其是toll樣受體2(TLR2),誘發(fā)巨噬細胞的聚集和炎性反應。巨噬細胞的激活可以分為促炎性的M1型極化和免疫調節(jié)性的M2型極化,對于巨噬細胞在TLR2介導下的極化的調控機制,還缺乏進一步的研究。利用小鼠血液感染模型,我們發(fā)現(xiàn)了金黃色葡萄球菌感染過程中巨噬細胞在肝臟特定的聚集模式和其在T細胞反應中的關鍵角色:巨噬細胞會在肝臟中形成大量單獨成團呈散在分布的炎性細胞集落。在這些集落內,巨噬細胞與T細胞呈現(xiàn)共定位,并且為T細胞的浸潤所必須。進一步的我們利用巨噬細胞特異性敲除Forkhead box protein 01(FoxO1)蛋白的LysCre/+FoxO1fl/fl小鼠,發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌感染過程中的巨噬細胞M1-M2極化的平衡受到FoxO1的嚴格調控。巨噬細胞FoxO1敲除小鼠表現(xiàn)出了更高的死亡率和臟器荷菌量。FoxO1蛋白對于維持巨噬細胞的促炎性M1型極化和機體完整的T細胞反應是必須的。FoxO1的敲除不僅會減少肝臟中炎性細胞的浸潤,還會損害機體的Th1和Th17型反應,造成對抗金黃色葡萄球菌感染的不力。雖然TLR2刺激對FoxO1發(fā)揮作用是必須的,然而在金黃色葡萄球菌感染時,FoxO1可以被TLR2介導激活的PI3K/Akt信號通路和激活的c-Raf/MEK/ERK信號通路所下調,從而對FoxO1的促炎性反應功能進行約束和調節(jié)。通過TLR2下游對FoxO1進行磷酸化是我們新發(fā)現(xiàn)的在金黃色葡萄球菌感染過程中調節(jié)巨噬細胞M1-M2極化平衡的機制。FoxO1敲除導致了 M1型趨化因子,促炎性細胞因子和表面功能分子表達的降低,在巨噬細胞中上調FoxO1的表達可以逆轉這一現(xiàn)象。相對的,M2型標志性基因和表面分子的表達會在FoxO1敲除的巨噬細胞中出現(xiàn)明顯的上調,并且細胞的形態(tài)和吞噬能力都會發(fā)生明顯的改變�？偨Y來看,我們的研究發(fā)現(xiàn)了 TLR2下游信號依賴于FoxO1的對于巨噬細胞極化的動態(tài)調節(jié)機制以及巨噬細胞的極化如何在肝臟中維持一個有效的對抗金黃色葡萄球菌的免疫反應。
【圖文】：

第一章緒論逡逑大概在８０％左右。即使使用了抗生素，死亡率也在１５％￣５０％左右，這取決于個體逡逑的年齡和健康程度，以及金黃色葡萄球菌菌株的耐藥性。臨床的多種手術中，金逡逑葡菌感染的風險都非常之高，例如人工關節(jié)的植入可能使患者置于高風險的菌血逡逑癥關節(jié)炎的風險下，并且使患者罹患心內膜炎和肺炎的幾率大大增加。逡逑而近年來有關肝臟金黃色葡萄球菌感染的案例，呈快速上升趨勢，引起我們的重逡逑視。近二十年來相關研宄文章和案例報告的發(fā)表和引用，都呈井噴式增長（圖１）：逡逑

１．２．３機體對于金黃色葡萄球菌的免疫應答逡逑１．２．３．１金黃色葡萄球菌的免疫逃逸機制逡逑金黃色葡萄球菌有多重抵抗能力，使其獲得免疫逃逸能力。金葡菌可以分泌逡逑多種的酶，除了抗生素抗性的，如凝固酵素（Ｃｏａｇｕｌａｓｅ），可以在血漿中造成逡逑凝血，從而包被菌體，免于吞噬細胞的吞噬。其分泌的透明質酸酶逡逑（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）可以分解透明質酸的胞外基質，幫助其擴散傳播。其分泌的逡逑脫氧核糖核酸酶（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ）可以降解ＤＮＡ，酯酶（Ｌｉｐａｓｅ）可以分解脂質，逡逑葡萄球菌激酶（Ｓｔａｐｈｙｌｏｋｉｎａｓｅ）可以分解纖維，，可以突破如ＮＥＴｓ（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ逡逑ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ邋ｔｒａｐｓ）的封鎖，從而幫助其傳播。逡逑根據不同的金葡菌菌株，一些菌株具有分泌細胞外毒素的能力，許多種類毒素與逡逑特定種類的疾病有關。一些菌株分泌的腸毒素（Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ）可以引起腸胃炎逡逑
【學位授予單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R378.11

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 鄭振群;;關于巨噬細胞的幾個問題[J];山西醫(yī)藥雜志;1974年12期

2 ;豚鼠巨噬細胞經P_(204)處理后的抗石英細胞毒作用[J];國外醫(yī)學參考資料(衛(wèi)生學分冊);1976年04期

3 鄧俠進;;巨噬細胞的抗癌作用[J];遵義醫(yī)學院學報;1979年02期

4 陸天才;;疾病對肺巨噬細胞的影響[J];煤礦醫(yī)學;1982年01期

5 郭瑞清;祝彼得;;一種分離巨噬細胞的簡單方法[J];濱州醫(yī)學院學報;1990年02期

6 謝志堅;巨噬細胞異質性[J];醫(yī)學綜述;2001年06期

7 饒艷;運動及神經內分泌對巨噬細胞功能的調節(jié)[J];體育與科學;2002年05期

8 朱金元;;吸煙對肺巨噬細胞的影響[J];浙江醫(yī)學教育;2003年01期

9 張俊峰;過氧化物酶體增殖物激活受體與單核/巨噬細胞系[J];醫(yī)學綜述;2004年03期

10 韋錦學;顧軍;;巨噬細胞的激活誘導死亡[J];生命科學;2006年02期

相關會議論文 前10條

1 史玉玲;王又明;豐美福;;巨噬細胞激活作用的研究[A];中國細胞生物學學會第五次會議論文摘要匯編[C];1992年

2 吳國明;周輝;;巨噬細胞和創(chuàng)傷纖維化[A];2009年浙江省骨科學學術年會論文匯編[C];2009年

3 李奇;王海杰;;透明質酸對于淋巴結巨噬細胞運動的影響[A];解剖學雜志——中國解剖學會2002年年會文摘匯編[C];2002年

4 劉革修;歐大明;劉軍花;黃紅林;廖端芳;;丙丁酚在體外能抑制巨噬細胞脂質氧化介導的低密度脂蛋白氧化并調節(jié)氧化巨噬細胞的分泌功能[A];面向21世紀的科技進步與社會經濟發(fā)展（下冊）[C];1999年

5 葉金善;楊麗霞;郭瑞威;;環(huán)氧化酶-2/前列腺素E_2在血管緊張素Ⅱ刺激巨噬細胞表達細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子中的作用[A];第十三次全國心血管病學術會議論文集[C];2011年

6 秦帥;陳希;孔德明;;構建由綠色熒光標記巨噬細胞的轉基因斑馬魚系[A];貴州省中西醫(yī)結合內分泌代謝學術會論文匯編[C];2012年

7 武劍華;徐惠綿;;腫瘤相關巨噬細胞在胃癌中的相關研究[A];第9屆全國胃癌學術會議暨第二屆陽光長城腫瘤學術會議論文匯編[C];2014年

8 何軍;;血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體升高巨噬細胞內膽固醇水平[A];中華醫(yī)學會第11次心血管病學術會議論文摘要集[C];2009年

9 宋盛;周非凡;邢達;;PDT誘導的凋亡細胞對巨噬細胞NO合成的影響[A];第七屆全國光生物學學術會議論文摘要集[C];2010年

10 張磊;朱建華;黃元偉;姚航平;;血管緊張素Ⅱ對巨噬細胞(THP-1重細胞)凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體表達的影響[A];浙江省免疫學會第五次學術研討會論文匯編[C];2004年

相關重要報紙文章 前10條

1 通訊員 李靜 記者 胡德榮;惡性腫瘤巨噬細胞未必皆“惡人”[N];健康報;2014年

2 蘭克;以嘗試用巨噬細胞治癱瘓[N];科技日報;2000年

3 薛佳;免疫系統(tǒng)——人體的“衛(wèi)士”[N];保健時報;2009年

4 記者 胡德榮;鐵泵蛋白“維穩(wěn)”鐵代謝作用首次闡明[N];健康報;2011年

5 侯嘉 何新鄉(xiāng);硒的神奇功能[N];中國食品質量報;2003年

6 唐穎 倪兵 陳代杰;巨噬細胞泡沫化抑制劑研究快步進行[N];中國醫(yī)藥報;2006年

7 劉元江;新發(fā)現(xiàn)解釋腫瘤為何易成“漏網之魚”[N];醫(yī)藥經濟報;2007年

8 本報記者 侯嘉 通訊員 何新鄉(xiāng);今天你補硒了嗎[N];醫(yī)藥經濟報;2003年

9 左志剛;升血小板藥使用注意[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報;2007年

10 記者 許琦敏;“鐵泵”蛋白幫助回收鐵元素[N];文匯報;2011年

相關博士學位論文 前10條

1 王雨辰;巨噬細胞在金黃色葡萄球菌感染過程中的極化調控的研究[D];中國科學技術大學;2016年

2 周赤燕;巨噬細胞MsrA對動脈粥樣硬化的干預研究[D];武漢大學;2013年

3 章桂忠;TIPE2蛋白調控細胞增殖和炎癥的機制研究[D];山東大學;2015年

4 張瑜;DKK1抑制巨噬細胞內脂質沉積及其相關分子機制[D];山東大學;2015年

5 孟濤;異丙酚對心臟收縮功能的抑制作用及其對巨噬細胞分泌功能調節(jié)的機制研究[D];山東大學;2015年

6 周興;基于酵母微囊構建新型口服巨噬細胞靶向遞送系統(tǒng)的研究[D];第三軍醫(yī)大學;2015年

7 蔣興偉;Tim-3對巨噬細胞極化的調控機制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院;2015年

8 劉伯玉;清道夫受體A介導小鼠巨噬細胞吞噬鉤端螺旋體研究[D];上海交通大學;2013年

9 楊紹俊;miRNA-155介導ESAT-6誘導巨噬細胞凋亡的分子機制及其在結核診斷中的作用[D];第三軍醫(yī)大學;2015年

10 翟光耀;單核/巨噬細胞Ly6C~(low)亞群在心肌梗死后瘢痕形成期的抗炎特性研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2014年

相關碩士學位論文 前10條

1 馬春梅;AP0E~(-/-)小鼠TLR9介導巨噬細胞極化效應對動脈粥樣硬化作用的研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 張譯丹;鹽皮質激素受體拮抗劑調控巨噬細胞表型對實驗性矽肺的作用[D];河北醫(yī)科大學;2015年

3 盧文冉;HCV core蛋白作用的巨噬細胞培養(yǎng)上清對肝細胞生物學性狀的影響[D];河北醫(yī)科大學;2015年

4 李文建;載脂蛋白E影響巨噬細胞因子表達及分型的機制研究[D];河北醫(yī)科大學;2015年

5 曹爽;高糖對巨噬細胞TLR4信號轉導的調節(jié)作用[D];河北醫(yī)科大學;2015年

6 寧程程;腫瘤相關巨噬細胞在子宮內膜癌雌激素敏感性中的作用及機制研究[D];復旦大學;2014年

7 高龍;PLD4在腫瘤相關巨噬細胞抑制結腸癌增殖中的作用研究[D];成都醫(yī)學院;2015年

8 任虹;感染期子宮頸癌U14細胞荷瘤小鼠抑制巨噬細胞CCL5分泌的機制研究[D];河北醫(yī)科大學;2015年

9 李美玲;雙酚A對小鼠腹腔巨噬細胞極化影響的體外研究[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

10 劉瓊;黃芪多糖影響巨噬細胞向脂肪細胞趨化的作用及機制研究[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學院;2015年

本文編號：2575728