【摘要】：小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥(TS)是一種兒童時(shí)期常見(jiàn)的神經(jīng)精神疾病,以運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)(motor tics)和(或)發(fā)生性抽動(dòng)(vocal tics)為特征。隨著其發(fā)病率的逐漸增高,以及對(duì)患兒的心智發(fā)育和人格塑造所產(chǎn)生的不良影響,受到學(xué)者們的極大關(guān)注。目前常用的多巴胺受體阻滯劑、中樞性α受體激動(dòng)劑等治療藥物在服用后可能出現(xiàn)一系列錐體外系反應(yīng),使得患兒及家長(zhǎng)難以接受,不能堅(jiān)持治療,導(dǎo)致病情反復(fù),遷延難愈。在北京中醫(yī)藥大學(xué)中青年教師項(xiàng)目資助下,以TS為研究對(duì)象,進(jìn)行了健脾止動(dòng)湯安全性評(píng)價(jià)的臨床研究,及脾虛證TS小鼠模型的基礎(chǔ)研究。導(dǎo)師王素梅教授從小兒“脾常不足,肝常有余”的生理特點(diǎn)出發(fā),以中醫(yī)理論“扶土抑木,平衡陰陽(yáng)”為治療原則,臨床應(yīng)用自擬方健脾止動(dòng)湯治療脾虛肝亢證TS患兒,經(jīng)臨床實(shí)療效顯著。但由于TS的易復(fù)發(fā)及長(zhǎng)時(shí)程性,臨床用藥時(shí)間往往較長(zhǎng),其安全性尚待系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本課題探討評(píng)價(jià)健脾止動(dòng)湯應(yīng)用12周的安全性,為其新藥開(kāi)發(fā)奠定臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。既往課題組對(duì)健脾止動(dòng)湯治療TS的神經(jīng)生化學(xué)機(jī)制研究以亞氨基二丙腈(IDPN)腹腔注射誘導(dǎo)的TS模型鼠為基礎(chǔ),從皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(CSTC)回路中的神經(jīng)遞質(zhì)入手,探討健脾止動(dòng)湯對(duì)多巴胺(DA)、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及Y-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸(Glu)及其受體的影響。但在研究中發(fā)現(xiàn),疾病動(dòng)物模型難以全面客觀體現(xiàn)證候特點(diǎn)、無(wú)法系統(tǒng)反映中醫(yī)辨證論治特點(diǎn)等問(wèn)題逐漸凸顯。構(gòu)建TS脾虛證病證結(jié)合動(dòng)物模型是研究的必然趨勢(shì)。第一部分：文獻(xiàn)綜述綜述一中醫(yī)動(dòng)物模型建立的研究進(jìn)展概述疾病動(dòng)物模型、證候動(dòng)物模型及病證結(jié)合動(dòng)物模型等中醫(yī)動(dòng)物模型建立的研究進(jìn)展。綜述二小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的西醫(yī)研究進(jìn)展概述西醫(yī)對(duì)TS的流行病學(xué)、病因、治療等各方面的最新研究進(jìn)展。第二部分：臨床研究應(yīng)用健脾止動(dòng)湯治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的安全性評(píng)價(jià)目的探討健脾止動(dòng)湯連續(xù)治療脾虛肝亢證TS患兒12周的安全性。方法比較91例脾虛肝亢證TS患兒口服健脾止動(dòng)湯12周前后肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST)、腎功能(肌酐Cr、尿素氮BUN)、抗鏈"0" (ASO)的變化。結(jié)果1例患兒出現(xiàn)肝功能ALT、AST升高,91例患兒腎功能Cr、BUN在治療后無(wú)升高,Cr在療后降低者高達(dá)86例,占到94.5%。ASO在治療后較治療前升高人數(shù)明顯下降。結(jié)論健脾止動(dòng)湯治療脾虛肝亢證TS 12周,無(wú)明顯肝腎功能損害,有著較好的安全性,且一定程度上可控制鏈球菌感染,減少反復(fù)。第三部分：實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)一 脾虛證多發(fā)性抽動(dòng)癥小鼠模型的建立及評(píng)價(jià)目的 探索建立脾虛證TS小鼠動(dòng)物模型,初步了解該脾虛模型的一般特征,為進(jìn)一步探索該模型的生物學(xué)特點(diǎn)及健脾止動(dòng)湯更深層次的研究提供病證結(jié)合模型。方法 30只ICR雄性小鼠隨機(jī)分為3組,每組10只,分別為空白組、模型組、脾虛組。除空白對(duì)照組外,其余2組小鼠腹腔注射IDPN,350mg·kg-1·d-1 (IDPN原液用生理鹽水稀釋50倍,17ml·kg-1·d-1),空白對(duì)照組腹腔注射等體積的生理鹽水,每天1次,連續(xù)8天。從腹腔注射IDPN造模之日起,予脾虛組小鼠番瀉葉顆粒劑溶液灌胃,20ml·kg-1·d-1(番瀉葉顆粒劑溫水溶解,1g·ml-1),連續(xù)8天。觀察小鼠活動(dòng)、形態(tài)、毛色、飲食、排便及腹形、體表被毛性狀等變化。通過(guò)自主活動(dòng)計(jì)數(shù)、刻板運(yùn)動(dòng)評(píng)分、體重、食量、大便粒數(shù)、胸腺及脾臟指數(shù)、胃泌素、D-木糖等指標(biāo)對(duì)脾虛證TS小鼠進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 模型組、脾虛組小鼠造模后在相同的時(shí)間內(nèi)活動(dòng)路程及平均速度較空白對(duì)照組明顯增加,且2組之間刻板運(yùn)動(dòng)評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。脾虛組、模型組小鼠體重增加緩慢,脾虛組更為明顯,但各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。脾虛組小鼠的食量在同時(shí)間節(jié)點(diǎn)與空白組、模型組小鼠相比均有降低,尤以造模后第一周明顯,但各組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3組小鼠在造模后大便顆粒數(shù)基本相等,隨著時(shí)間的延長(zhǎng),從第14天起開(kāi)始,脾虛組一只小鼠死亡,大便顆粒數(shù)仍呈較高幅度的增加。3組小鼠之間相比,胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)及胃泌素、D-木糖濃度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。結(jié)論 ICR小鼠腹腔注射IDPN 350mg·kg-1·d-1所誘導(dǎo)的TS模型穩(wěn)定,表面效度良好,可維持較長(zhǎng)時(shí)間(至少1個(gè)月)。結(jié)合濃度為1 g/ml的番瀉葉顆粒劑溶液20ml·kg-1·d-1灌胃,抽動(dòng)癥狀穩(wěn)定,具有脾虛證的某些癥狀,一定程度上具備了脾虛證TS的表面效度,但生物學(xué)特性與臨床尚有差距。實(shí)驗(yàn)二 脾虛證多發(fā)性抽動(dòng)癥小鼠模型的比較目的 比較腹腔注射IDPN結(jié)合大黃、番瀉葉灌胃所建立的兩種脾虛證TS小鼠模型,選擇較優(yōu)的造模方法。方法 36只ICR雄性小鼠隨機(jī)分為3組,每組12只,分別為對(duì)照組、大黃組、番瀉葉組。3組小鼠腹腔注射IDPN,350mg·kg-1·d-1(IDPN原液用生理鹽水稀釋50倍,17ml·kg-1·d-1),連續(xù)8天。從腹腔注射IDPN造模之日起,大黃組小鼠予大黃顆粒劑溶液灌胃,50ml·kg-1·d-1(大黃顆粒劑溫水溶解,1g·ml-1),連續(xù)8天。番瀉葉組予番瀉葉顆粒劑溶液灌胃,50ml·kg-1·d-1(番瀉葉顆粒劑溫水溶解,1g·ml-1),連續(xù)8天。觀察小鼠活動(dòng)、形態(tài)、毛色、飲食、排便及腹形、體表被毛性狀等變化。通過(guò)刻板運(yùn)動(dòng)評(píng)分、胸腺及脾臟指數(shù)、胃泌素、D-木糖等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 大黃組、番瀉葉組小鼠除抽動(dòng)、旋轉(zhuǎn)行為外,出現(xiàn)體重增加緩慢,食量下降,肛門輕微污穢,大便粒數(shù)增多等脾虛癥狀,具有脾虛證TS的表面效度。與模型組相比,大黃組小鼠脾臟指數(shù)、D-木糖濃度均明顯降低,番瀉葉組僅D-木糖降低,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論ICR小鼠腹腔注射IDPN 350mg·kg-1·d-1結(jié)合濃度為1g·ml-1的大黃顆粒劑溶液50ml·kg-1·d-1灌胃建立脾虛證TS模型一定程度上具備了脾虛證TS的表面效度及結(jié)構(gòu)效度,且優(yōu)于番瀉葉顆粒劑溶液50ml·kg-1·d-1灌胃所致模型。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R277.7;R-332

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本文編號(hào)：2522461